Voltando à atividade parlamentar, Itamar participou dos trabalhos da Assembleia Nacional Constituinte, iniciados em 1º de fevereiro de 1987.
- Rompimento das relações do Brasil com países que desenvolvessem uma política de discriminação racial;
Em 1989, o então governador de Alagoas, Fernando Collor, resolve se candidatar a Presidência da República, nas primeiras eleições diretas para esse cargo no país desde 1960 e querendo compor uma chapa com um político da Região Sudeste, convida Itamar para ser vice. Aceitando o convite, Itamar deixa o PL, trocando-o pelo pequeno Partido da Reconstrução Nacional (PRN), para ser então candidato a Vice-presidência na chapa de Fernando Collor de Mello à Presidência da República.
Após a reforma ministerial de abril de 1992 em que ex-colaboradores do regime militar, como Célio Borja, Pratini de Moraes e Ângelo Calmon de Sá entraram no governo, Itamar desligou-se do PRN em 5 de maio de 1992.
O desencadeamento de uma sucessão de denúncias de corrupção contra o Governo Collor e do início de uma campanha pelo seu Impeachment, levou Itamar a acentuar publicamente suas diferenças em relação ao presidente.
Em 29 de setembro de 1992 a Câmara dos Deputados decidiu por ampla maioria autorizar a abertura de um processo de Impeachment do presidente. Neste mesmo dia, Itamar assume interinamente a presidência até que o titular fosse julgado pelo Senado Federal.
Não houve solenidade de posse, que foi bem recebido pela população. Ao assumir, propôs uma política de entendimento nacional.
Em 1992, Collor foi acusado de corrupção e sofreu um processo de Impeachment pelo Congresso Nacional e se afasta do governo.
Itamar assume interinamente a presidência em 2 de outubro de 1992, sendo formalmente aclamado presidente em 29 de dezembro de 1992, quando Collor renuncia ao cargo.
O Brasil estava no meio de uma grave crise econômica, com a inflação chegando a 1100% em 1992, e alcançado quase 2500% no ano seguinte. Itamar trocou de ministros da economia várias vezes, até que Fernando Henrique Cardoso assumisse o Ministério da Fazenda.
Em Abril de 1993, cumprindo com o previsto na Constituição de 1988, o governo realiza um plebiscito para a escolha da forma e do sistema de governo no Brasil. Quase 30% dos votantes não compareceram ao plebiscito ou anularam o voto. Dos que comparecem às urnas, 66% votaram a favor da República, contra 10% favoráveis à Monarquia. O Presidencialismo recebeu cerca de 55% dos votos, ao passo que o Parlamentarismo obteve 25% dos votos. Em função dos resultados, foi mantido o Regime Republicano e Presidencialista.
Em fevereiro de 1994, o Governo Itamar Franco lançou o Plano Real, elaborado pelo Ministério da Fazenda a partir de idealização do economista Edmar Bacha, que estabilizou a economia e acabou com a crise hiperinflacionária.
O presidente Itamar Franco fez os primeiros projetos de combate à miséria ao lado do sociólogo Betinho. Um homem sério e correto em tomar decisões, o Governo de Itamar Franco talvez seja o único da historia republicana livre de escândalos de corrupção. Em 1995 apoia o então candidato Fernando Henrique Cardoso que sai vitorioso nas urnas. Além de garantir a democracia, Itamar Franco terminou o seu governo com 84% de aprovação popular.