Convocado pelo então prefeito eleito do Recife, João Paulo (PT), no início de 2001, para assumir a Secretaria Municipal de Saúde, Humberto Costa criou programas como a Academia da Cidade, o SAMU, o Saúde Ambiental, Volta para Casa; e ampliou outros, como o Saúde da Família. Todo esse trabalho mudou para sempre o perfil da assistência médica na capital pernambucana.
As realizações de Humberto, como é chamado pelos colegas parlamentares, chamaram a atenção do presidente Luiz Inácio Lula da Silva, que o convidou a assumir o Ministério da Saúde, no início do seu primeiro governo. No Ministério, Humberto implantou programas como o Brasil Sorridente, a Farmácia Popular e o SAMU, levando o programa pernambucano para todo o Brasil.