Nabucodonosor sucedeu seu pai, Nabopolassar, no trono da Babilônia. Ele governou o Império Babilônico entre 604 a.C. e 562 a.C. Antes de assumir o trono, ainda como príncipe herdeiro, Nabucodonosor serviu como comandante do exército babilônico em algumas ofensivas militares.
Seu pai foi o fundador da dinastia caldaica. Ele se aproveitou do enfraquecimento da Assíria e conseguiu se tornar rei da Babilônia em 626 a.C. Devido a uma aliança medo-babilônica, ele também destruiu a cidade de Nínive, e em seguida avançou contra Harã.
Depois que a Assíria caiu, o Egito do Faraó Neco II passou a dominar Judá completamente. Nesse tempo, governantes judeus foram nomeados e destituídos conforme fosse vantajoso ao Egito. Mas finalmente em junho de 605 a.C., as forças egípcias foram derrotadas em Carquemis pelo até então príncipe Nabucodonosor.
Em agosto de 605 a.C. Nabopolassar morreu. Então Nabucodonosor paralisou a campanha que estava liderando e atravessou o deserto para voltar e assumir o trono da Babilônia em 6 de setembro de 605 a.C.
Aqui vale dizer que a cidade da Babilônia alcançou grande prestígio e poder em aproximadamente 1850 a.C., e depois entrou em declínio. Foi só então com Nabucodonosor, mais de mil anos depois, que a cidade recuperou toda sua glória. Por esse motivo o império liderado por Nabucodonosor é conhecido como Império Neobabilônico.
Ainda em 605 a.C., após derrotar os egípcios em Carquemis, o rei Nabucodonosor avançou contra Jeoaquim, rei de Judá (2 Reis 24:1,2; 2 Crônicas 36:5-7). Essa foi a primeira de três invasões babilônicas contra Judá. Também foi nessa ocasião que Daniel, Hananias, Mizael e Azarias foram levados cativos por Nabucodonosor.
Jeoaquim se submeteu ao rei Nabucodonosor e foi temporariamente leal a ele. No entanto, depois de três anos o rei Jeoaquim se rebelou contra Nabucodonosor e transferiu sua lealdade aos egípcios; apesar das constantes advertências do profeta Jeremias (Jeremias 27:9-11).
Foi então que em 597 a.C. Nabucodonosor marchou contra a Palestina e cercou a cidade de Jerusalém, na segunda invasão babilônica contra Judá. Na ocasião, Nabucodonosor capturou o rei Joaquim, o qual estava no poder havia apenas três meses após a morte de seu pai, o rebelde Jeoaquim.
Para o lugar de Joaquim, o rei Nabucodonosor nomeou Matanias, que passou a ser chamado de Zedequias (2 Reis 24:17; 2 Crônicas 36:10). Nabucodonosor também deportou para a Babilônia o rei deposto Joaquim, juntamente com todos os judeus que poderiam tentar promover uma rebelião (2 Reis 24:12-16; 2 Crônicas 36:10; Jeremias 22:24-30; 52:28).