A study of French centenarians: are ACE and APOE associated with longevity?

Hélène Blanché*, Ludovic Cabanne, Mourad Sahbatou, Gilles Thomas

Fondation Jean-Dausset-CEPH, 27, rue Juliette-Dodu, 75010 Paris, France Received 8 August 2000; accepted 9 October 2000

Fondation Jean-Dausset-CEPH, 27, rue Juliette-Dodu, 75010 Paris, France

Communicated by Jean Rosa

Abstract – Association study is the method of choice to identify genes involved in complex processes that result from the interaction of environmental and genetic factors. However, because of biases that increase the risk of false positive reports, preliminary positive conclusions have to be reproduced on other populations to be validated as firm conclusions. In 1994, certain alleles of two genes, APOE (Apolipoprotein E) and ACE (angiotensin converting enzyme), were reported to be more frequent in French cente- narians, suggesting an association with such a complex polyfactorial process as longev- ity. Enlargement of the French centenarian cohort allows a new assessment of this hypothesis on 563 centenarians. In contrast to APOE, the ACE association was not confirmed. Retrospective analysis of the initial study revealed discrepancies that may in part explain this observation. Risk of reporting false positive associations is discussed and recommendations to set up a rigorous experimental design are proposed. © 2001 Académie des sciences/Éditions scientifiques et médicales Elsevier SAS

Résumé – Les gènes APOE et ACE sont-ils associés à la longévité : étude de cen-

tenaires français. La recherche d’une association génétique est la seule méthode actuellement envisageable pour identifier des polymorphismes impliqués dans des processus complexes tels que la longévité. Néanmoins, du fait du risque de biais conduisant à des résultats faussement positifs, toute étude d’association doit être confirmée sur une seconde population. En 1994, deux gènes, APOE (apolipoprotéine E) et ACE (angiotensin converting enzyme), ont été associés à la longévité dans une population de centenaires français. L’élargissement de la cohorte initiale a permis une nouvelle évaluation indépendante en prenant les précautions méthodologiques requises par ce type d’étude. Tandis que l’association entre APOE et longévité a été confirmée, aucune différence statistiquement significative n’a été observée pour ACE. L’analyse rétrospective de l’étude initiale a révélé des problèmes méthodologiques ayant pu conduire à un résultat faussement positif. Des recommandations sont proposées pour permettre une conception rigoureuse de ce type d’étude. © 2001 Académie des

ACE / APOE / longévité / étude d’association

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comparée à des témoins hommes, sans appariement régional entre les deux populations.

L’élargissement de la collecte des centenaires fran- çais et un suivi de la qualité des données génotypiques générées ont permis de tester ces conclusions sur une nouvelle population. Ainsi cinq cent soixante centenai- res ont été appariés de manière rigoureuse sur le sexe et l’origine géographique avec cinq cent soixante indi- vidus plus jeunes de 50 ans en moyenne.

La longévité humaine résulte d’un processus com- plexe dans lequel interagissent des facteurs environne- mentaux et génétiques. Ce trait phénotypique est carac- térisé par une héritabilité faible et l’interaction probable de multiples gènes. Actuellement, seules les études d’association comparant les répartitions des fréquences alléliques et génotypiques de polymorphismes candi- dats entre deux populations de cas et de contrôles permettent d’aborder ce problème. Ces études doivent être conçues de manière à éviter des sources d’erreurs, telles que la stratification des populations testées, qui peuvent conduire à des résultats faussement positifs. Chaque résultat positif doit être confirmé dans une seconde étude indépendante pour être validé. L’étude d’une population de centenaires français, publiée en 1994, avait montré une association entre les gènes ACE (angiotensin converting enzyme) et APOE (apolipo- protéine E) et la longévité. Tandis que l’association entre APOE et la longévité a été confirmée sur plu- sieurs autres populations, le résultat observé pour ACE n’a jamais été clairement reproduit. Cette première étude était basée sur la comparaison d’une population de centenaires, composée principalement de femmes,

La comparaison des fréquences génotypiques et alléliques a confirmé l’association entre APOE et la longévité. En revanche, aucune différence significative n’a été observée entre les deux populations pour le locus ACE. L’analyse rétrospective de la première étude a montré deux problèmes principaux : d’une part, un appariement peu précis entre les populations de cen- tenaires et de témoins et, d’autre part, un déficit dans la détection d’un allèle de grande taille (allèle I) condui- sant à une surestimation de l’autre allèle (allèle D).

Ces discordances soulignent l’importance d’une rigu- eur expérimentale et méthodologique dans la concep- tion et la réalisation des études cas témoins et la nécessité d’un appariement précis entre les deux popu- lations testées. La présente étude, qui tient compte de ces recommandations, a confirmé l’association entre APOE et la longévité, tandis qu’elle n’a pas permis de répliquer le résultat positif observé avec ACE.

1. Introduction