Merhabalar sevgili Bilim Ne Güzel Lan severler,
Yazı yazmak konusunda sanırım temel motivasyonum saçma sapan birtakım haberler görüp, “O öyle mi ya, ne saçmalıyorsunuz kuzum siz?” tepkisi vermektir. Görmekteyim ki gene ultra profesyonel medyamız, büyük bir araştırma ve kaynak tarama sonucu COVID-19’a karşı geliştirilmekte olan bazı aşılar için Türkiye’nin denek olarak kullanılacağını yazıp durmuş. Öyle bir anlatmışlar ki sanki 20-30 tane maddeyi yan yana dizmişler, Türkiye’den topladıkları 100-200 kişiye laps diye teker teker verecekler de bakacaklar acaba n’oluyor diye. Baktım ki deney yapma, araştırma yürütme konusunda aklı 4 yaşında kalmış bu medya unsurlarımız işin doğrusunu anlatmıyor, ben girişeyim dedim. Herhangi bir ilaç/aşı geliştirmesinde, daha doğrusu klinik araştırma (KA) sırasında kabaca nasıl aşamalar geçilir, bakalım beraber.
Şimdi öncelikle şu soruya cevap verelim. KA’ları kimler yürütür? İlaç firması mı, devlet mi, üniversiteler mi, bağımsız araştırma kuruluşları mı? Cevap: Hepsi. Herkesin ilaç geliştirme konusunda motivasyonu farklıdır. İlaç firması kâr için, devlet kâr için, üniversite kâr için… Tabii kârın doğası değişiyor, kimisi için oy potansiyeli, kimisi için akademik tatmin/pozisyon, hatta bazı üniversitelerin o kadar çok patenti var ki pek çok ilaç firmasından daha çok gelirleri var. Bu noktada ise atılan taş/ürkütülen kurbağa denklemi giriyor işin içine.
İlaç geliştirmek zor iştir. Ciddi miktarlarda para ve emek harcanır. İlacı kim geliştirirse geliştirsin, bir şekilde bu harcanan kaynağın geri dönmesi gerekmekte. Bu da yeterince satmayacak bir ilacın geliştirilmemesi anlamına geliyor. Örneğin çok nadir hastalıklar için yeterince araştırma yapılmıyor çünkü hem örneklem çok küçük (araştırmayı kurmak çok zor) hem de ilaç geliştirilse bile kaç kişiye satabilirsiniz ki? Örneğin SMA için geliştirilen Zolgensma ilacı. Çok ciddi bir araştırma yatıyor altında, gerçekten inanılmaz bir başarı. Ancak hastalık nadir (yani pazar küçük), ilacın araştırma maliyeti çok fazla, üretici de tek olunca doz başına mânâsız miktarlar isteniyor. Ya da hasta sayısı çok ama potansiyel hastaların ilaç ucuz olsa bile alma ihtimalleri çok zayıf. Mesela sıtma için kullanılan ilaçlar, tüberküloz için kullanılan ilaçlar tee ilk geliştirilen ilaçlardan. Üstüne yenileri araştırılmadı. Neden? Çünkü ortalama bir Avrupalı veya Amerikalı genellikle sıtma veya tüberküloz olmuyor da o yüzden. Bu hastalıkla sık karşılaşan ülkeler de yeni geliştirilen ilacın masrafını çıkartabilecek ekonomik düzeyde değiller. Eski ilaçlar da fena değil, bir şekilde toparlıyor insanları, böylece “modern” dünyanın midesini bulandıracak kadar ciddi dramlar yaşanmıyor, o yüzden aynı tas aynı hamam devam.
Kabaca, bir ilacın geliştirilmesi daha araştırmaya başlamadan önce geçilen kâr/zarar analizi böyle. Bu aşamalardan sonra x hastalığı için hadi bakalım bir şeyler dendiği zaman ise faz 0-1-2-3-4 aşamaları başlıyor. Nedir bunlar?
Faz 0 veya madde belirleme döneminde daha aslında ortada bir şey yok. Aday maddeler var. Bunlar genellikle deney hayvanları üzerinde ve in vitro denen hücre düzeyinde çalışmalarda denenir. Burada amaç x etki yapacağını tahmin ettiğimiz malzeme gerçekten x etki yapabilir mi, onu görmek. Tabii ki bu faz %100 doğru cevabı vermez ama aday maddelerin sınırlandırılmasını sağlar. Burayı geçen madde, faz 1’e alınır.
Faz 1’de sağlıklı gönüllüler üzerinde araştırma yapılır. Burada ana amaç güvenliktir. İlacın minimum etkin konsantrasyonu, toksisite (zehirleme) sınırı, vücutta dağılım şekli ve hızı (farmakokinetik özellikleri), istenen etkinin sağlıklı insanlarda gözlenmesi (örneğin bir hipertansiyon ilacının sağlıklı insanda da tansiyonu düşürmesi), ilacın hangi formda verileceği (tablet, kapsül, damla…) gibi durumlar belirlenir. Faz 1 gönüllüleriyle esasen ilacın dozunun en az ve en fazla verilebileceği aralık belirlenir, en iyi doz şudur diye bir araştırma yapılmaz. Faz 1’in süresi nispeten kısadır (3-6 ay) ve örneklem nispeten küçüktür (20-80 gönüllü). Sağlıklı gönüllüler kullanılır ama özel durumlarda (örneğin toksisitesi çok yüksek bir kemoterapi ilacı araştırmasında) hastalar da nadiren kullanılabilir.
Faz 2’de ise seçilmiş hasta grubuna geçilir. Yani hasta grubu homojendir. Bu aşamada ana amaç, ilacın en etkili dozunu bulmak ve yan etki profili çıkarmaktır. Örneklem biraz daha büyür (100-300 hasta), süre biraz daha uzar (ortalama 2 yıl). Hasta grubunun homojen olması, ilaç etkin dozunun daha rahat belirlenmesini sağlar ama ilacın diğer ilaçlara göre başarısını belirlemede yetersiz kalır. Bu yüzden Faz 3’e geçilir.
Faz 3 ise yaygın araştırmadır. Çok merkezli, genellikle çokuluslu, randomize ve çift kör araştırmadır. Bu aşamada farklı farklı hastanelerde yine gönüllü ve heterojen grup hastalar üzerinde büyük bir örneklem ile (1000-3000 hasta) ve uzun süre (3-4 yıl) ilaç denenir. Randomize çift kör araştırmada, bir deney grubu (yeni ilacın verildiği grup), bir de kontrol grubu (varsa eski ilaç yoksa boş ilaç-plasebo verilen grup) vardır ve hangi hastanın hangi grupta olduğu şifreli bir sistemde tutulur. Yani ne ilacı yazan hekim hastanın hangi ilacı aldığını bilir (kontroller sırasında hekimin tutumu ilaca tepkiyi değiştirmez) ne de hasta hangi ilacı aldığını bilir (hastanın ilaca yaklaşımı ilaca tepkiyi değiştirmez). Araştırma sonunda ise hastalardan toplanan veriler veri tabanına işlenir ve hangi ilacın daha etkin olduğu ortaya çıkar. Bu aşamada ilaç hâlâ ruhsat almamıştır, yani ticari değildir. Genellikle eğitim araştırma hastanelerinde, örneğin tansiyonu klasik ilaçlarla düzenlenemeyen bir hastaya, “Yeni bir ilaç çıktı, şu ana kadarki testleri geçti, şu an bu aşamada, istersen gel sende de deneyelim,” denir, hasta kabul ederse araştırma grubuna alınır. Araştırmaya katılan hekim yeni ilacı yazar, hasta araştırma ekibinden ilacını teslim alır (hangisi olduğunu hasta da hekim de bilmez, ilaçlar da birbiri ile aynı görünecek şekilde üretilir). Hasta düzenli kontrollere gelir, ilaca verdiği tepki ölçülür ve kaydedilir. Araştırma sonunda da hangi ilacın daha etkin olduğu ortaya çıkar. Faz 3’te amaç, etkinliğin kanıtlanması ve yan etki profilini genişletmektir. Faz 3’ü başarıyla tamamlayan ilaç için üretici/araştırmacı ruhsat almak üzere başvurur ve gerekli şartları sağlıyorsa ilaç ruhsatlanır, yani ticari olarak alınabilir hâle geçer.
Artık faz 4 başlar. Faz 4’te ilaç hekimler tarafından herkese reçete edilebilir durumdadır. Geniş hasta toplulukları üzerinden etkinlik ölçülür, yan etkiler toplanır. Bu aşamada daha çok hekimlerin ilacı yazma oranı, hastalara yapılan rasgele anketler, çeşitli büyük merkezlerden yollanan istatistikler kullanılır. Daha geniş aşamada etkinliği kanıtlanan ilaçlar piyasada daha çok tutulur, hatta kılavuzlara girer, herkese yazması önerilir, kimi ilaçlar ise çok başarılı faz 3 cevabı göstermiş olsa bile geniş hasta popülasyonunda bir şekilde tutulmaz ve yavaşça piyasadan silinir.
Kabaca, bir ilaç bu aşamalardan geçip gelir reçetenize. Bu aşamalardan faz 4’e kadar olan her şey için hem araştırmanın yapıldığı her merkezin etik kurul onayları hem de ilgili ülkenin bakanlık onayı gerekmektedir. Faz 4 için ise sadece istatistiği yollayan merkezin kendi etik kurulunun onayı yeterlidir.
Aşırı özet yazınca bile uzadıkça uzayan bu konu, fazlasıyla dallı budaklı bir konu. Deney hayvanlarının etiği, sağlıklı gönüllü bulmak ve gönüllü etiği, uygun hasta örneklemi kurmak, kâr ve pazar baskısı… Düşününce bile binlerce sorun çıkabilecek konular. Çok merkezli araştırmalarda gerçekten kusursuz bir koordinasyon gereklidir. Öyle her yerde yapılabilen şeyler değil bunlar.
Gelelim COVID-19 aşısı konusuna. Faz 3’e geçecek/geçmiş olan aşılar var. Bakın ne dedik orada? Çok merkezli, çokuluslu. Yani aşı nerede bulunursa bulunsun farklı ülkelerde de denenmesi lazım. Bize kıyak geçmek istediklerinden veya bizim üzerimizde envaiçeşit oyun oynadıklarından dolayı değil, araştırmanın doğası gereği burada da yapmak gerektiği için Türkiye’den de denek gerekiyor. Üstelik güvenliği çoğunlukla kanıtlanmış, bir sürü aşamayı geçmiş bir maddeden bahsediyoruz. Geldiğimiz noktada birilerinin üzerinde denenmesi lazım işte bu nanenin. Bizim hayatımız çok değerli de öbürününki değersiz mi? Okuduğum tepkiler hep aşının Türkiye’de denenmesine itiraz içeriyordu. Aşının komple denenmesine karşı çıkan hiç yok. Denek olmak kötüyse, bir tek Türkiye’de mi kötü? Yoksa göz görmeyince gönül katlanıyor mu?
Medya için asmak gürlemek, insanları gaza getirmek kârlı bir şey. Tık getiriyor, ün getiriyor. Ancak faz 3’e geçmiş bir ilacın denenmesi gayet doğal, güvenli ve gerekli bir şeydir. Bilmeyen konuşmasa keşke ancak öyle olmuyor tabii bu işler. Yine de siz bilimle kalın. Bir daha medyada cahil cahil konuşmalar görünceye kadar, kendinize iyi bakın!