Ayça İrgit - Moleküler Biyoloji ve Genetik, Fen - Edebiyat Fakültesi, İstanbul Teknik Üniversitesi
Nadir hastalıklar arasında yer alan Kistik fibrozis (KF) 2000 yenidoğanda bir görülme oranı ile otozomal resesif kalıtım gösteren genetik hastalıklardan biridir. KF’den etkilenen bireylerde KFTR geninde meydana gelen mutasyonlardan dolayı Kistik Fibrozis Transmembran Regülatör Proteini (KFTR) reseptörünün çalışma mekanizmasının etkilenmesi ve buna bağlı olarak mukusun dehidrate olmasından kaynaklanan başta akciğerlerde ve solunum sisteminde olmak üzere birçok sistemde semptomlar görülmektedir. KF hastalığının seyri bireylerde çevre etkenlerine, görülen mutasyon tiplerine, fenotipi modifiye edebilecek varyasyonların varlığına bağlı olarak değişiklik gösterebilmektedir. KF hastaları için yaşam süresi semptomların ağırlığına ve hastaların yaşam kalitesine bağlı olarak 40-50 yıla kadar uzamıştır[1].
KF Görülme Sıklığı
KF 1/2000-3000 canlı doğum ve 1/25 taşıyıcı indisi ile en yaygın görülen otozomal resesif kalıtım gösteren letal hastalıkların başında gelmektedir. KF indisi farklı toplumlarda farklılık göstermekle birlikte Türkiye’de 1/3000 indisi olduğu düşünülmektedir[1].
KF Genetiği
KF, KFTR geninde meydana gelen mutasyonlar sonucunda görülmektedir. KFTR geni 7. kromozomun uzun kolunda q22-31 bulunmaktadır. 230 kb uzunluğundaki KFTR geni 27 ekzon bölgesi içerir ve 1480 amino asit kodlamaktadır[2]. KFTR geni epitelyum hücrelerinin apikal yüzeyinde klor kanalı olarak görev yapan ve membran geçirgenliğini düzenleyen KFTR proteinin kodlanmasında rol oynamaktadır[3].
KFTR geninde 2011 yılından itibaren 1893 mutasyon saptanmıştır. Mutasyonların dağılımı toplumlar arasında çeşitlilik göstermektedir. Batı Avrupa ve Kuzey Amerika’da KFTR geninde en sık görülen mutasyon fenilalanin amino asidinin 508. Kodonunda delesyon meydana gelmesi ile görülen ∆F508’dir. KF görülen bireylerde de en sık görülen genotip homozigot ∆F508/∆F508’dir. Türkiye’de ise KF görülen hastların %25’inde ∆F508 mutasyonu tanımlanmıştır[2,5].
KFTR geninde saptanan mutasyonlar klor iyonlarının geçiş aktivitesine göre 5 gruba ayrılmaktadır[5].
Grup Mutasyonlar: Dur kodonunun erken oluşumundan dolayı normalden daha kısa KFTR proteini oluşumu gözlenmektedir. Normalden daha kısa olan KFTR proteinlerinde klor kanalı aktivitesi azalmakta ya da hiç görülmemektedir.
Grup Mutasyonlar: Sentezlenen KFTR proteini hücre içi trafikte bozulmalara neden olmaktadır. KFTR proteinleri epitelyum hücrelerin apikal yüzlerine ulaşamadıkları için klor kanalı oluşumu görülmemektedir.
Grup Mutasyonlar: Sentezlenen KFTR proteini hücre içinde aksamalara neden olmaktadır. Bu tarz mutasyonlarda III. Grup mutasyonlarından farklı olarak KFTR proteini apikal yüzeye ulaşabilmektedir.
Grup Mutasyonlar: KFTR proteini apikal yüzeye ulaşabilmektedir fakat klor kanallarının aktivitesinde azalmalar görülmektedir.
Grup Mutasyonlar: Klor kanallarının aktivitesinde azalmalar görülmektedir.
KF Semptomları
KFTR geninde meydana gelen mutasyonlar klor iyonlarının hücre dışına atılımını önleyerek hücre içinde ozmotik basıncın dengelenmesi için suyun da hücre dışına atılımının azalmasına neden olmaktadır. Lümenden suyun ve sodyum iyonlarının hücre içine alınımının da artmasıyla lümen sıvısının yoğunluğu artmakta ve mukuslar dehidrate hale gelmektedir. KF hastalarında klinik bulguların ve semptomların çoğunluğu mukusun dehidrate olmasından kaynaklanmaktadır. KF semptomları solunum sisteminde ve özellikle akciğerlerde, gastrointestinal sistemde, üreme organlarında, submukozal bezlerde ve ter bezlerinde görülmektedir[3].
KF görülen hastalarda farklı yaş gruplarına göre farklı bulgu ve semptomlar görülebilmektedir.
KF görülen bireylerde en yaygın görülen semptomlar solunum sistemi ile ilgilidir. Öksürük (kuru ya da balgamlı), balgam, balgamda kan görülmesi, nefes darlığı, solunum yetmezliği, tekrarlayan akciğer enfeksiyonları, tekrarlayan sinüzit göğüs ön ve arka çapında artma, bronşektazi (hava yollarında genişleme) ve akut akciğer alevlenmesi KF’in solunum sistemine bağlı görülen semptomları arasında yer almaktadır. KF’de mukus tabakasında meydana gelen bozukluklar sindirim sistemi bozukluklarına da neden olmaktadır. Mukus yapısında meydana gelen bozulmalar besinlerin emilim sürecinde aksaklıklara neden olmakta ve KF hastalarında malabsorbsiyon (sindirim-emilim yetersizliği) ve malnütrisyon (sindirim eksikliğine bağlı beslenme eksikliği) görülmesine neden olabilmektedir. Mekonyum ileusu, distal intestinal obstrüksiyon sendromu, rektal prolapsus, karaciğer sirozu ve safra taşı oluşumu KF hastalarında sindirim sistemine bağlı görülen diğer semptomlar arasındadır. KF semptomları arasında diyabet ve vitamin eksiklerinin görülmesi gibi endokrinolojik sorunlar da bulunmaktadır. Ayrıca KF görülen hastalarda yaygın olarak kısırlık da görülmektedir[6].
KF Tanısı
KF tanılarının %80’i erken çocukluk döneminde konulmakla birlikte toplam vakaların %90’ında tanı ergenlik dönemi öncesinde konulmaktadır[1]. KF tanıları hastalığın öyküsü, muayene ve laboratuvar testleri sonucunda konulmaktadır. KF görülen bir kardeşin olması ve yeni doğan tarama testinin pozitif olması bireyde KF tanısının konulmasında laboratuvar testleri ile birlikte değerlendirilmektedir. Hastalarda boy-kilo, akciğer ve karın muayenesi yapılması KF tanısı konulmasının önemli bir basamağını oluşturmaktadır. KF görülen bireylerde kilo alımının yetersiz olmasından dolayı boy-kilo oranı, akciğer ve karın muayenesi sonucundaki anomaliler laboratuvar testleri ile birlikte KF hastalığının tanısı bağlamında değerlendirilmektedir. KF tanısı için yapılan laboratuvar testlerinin başında ter testi ve gen analizi gelmektedir. KF tanılarında ter bezinde tuz ölçümünün yapılmasını tanı yöntemlerinin başında gelmektedir. KF hastalığı ter bezlerini etkileyerek ter bezlerinde fazla tuz birikimine neden olmaktadır. Ter testi sonucunda ölçülen tuz oranları KF tanısının konulmasında değerlendirilmektedir[4].
KF tanısının konulabilmesi için en az 2 ter testinde pozitif sonuç alınması ve gen analizi ile doğrulanması gerekmektedir[6]. Gen analizi özellikle ter testi değerlerinin ara değerde çıktığı bireylerde tanının konulması ya da olumsuzlanmasında önem taşımaktadır[3].
KF Tedavisi
KF’li bireylerin yaşam kalitesini artırmaya ve semptomların şiddetini azaltmaya yönelik diyet programlarının oluşturulması, solunum fizyoterapisi ve özgül antibiyotik tedavileri gibi semptomatik ve destekleyici tedavi yöntemleri uygulanmaktadır. Ayrıca hastalara ve hasta yakınlarına psikolojik destek verilmesi ve genetik danışmanlık yapılması hasta ve hasta yakınlarının yaşam kalitelerinin artması açısından önem taşımaktadır. KF için henüz hastalığı düzeltici ve etkinliği kanıtlanmış genetik bir tedavi geliştirilmemiş olmakla birlikte KF hastalığı için gen tedavisi büyük bir potansiyel taşımaktadır[5].
Referanslar
Tuğ, E. & Tuğ, T., (2003), Kistik Fibrozis ve Moleküler-Genetik Yaklaşımlar, Toraks Dergisi 4(2):198-204, Erişim Adresi: https://turkthoracj.org/content/files/sayilar/151/buyuk/pdf_Toraksder_330.pdf
Kiper, N. & Yalçın, E., (2003), Kistik Fibrozis, Sürekli Tıp Eğitim Dergisi (12)4: 131-133, Erişim Adresi: https://www.ttb.org.tr/STED/sted0403/kistik_fibrozis.pdf
Çakır, E., (2016), Kistik Fibrozis Tanı Ve Tedavisinde Yenilikler, Klinik Tıp Pediatri Dergisi (8)5: 25-34, Erişim Adresi: https://dergipark.org.tr/tr/download/article-file/768396
Çocuk Solunum Yolu Hastalıkları ve Kistik Fibrozis Derneği, Hekimler için Kistik Fibrozis Tanı ve Tedavi Rehberi, Erişim Adresi: https://www.kistikfibrozisturkiye.org/wp-content/uploads/2020/01/Hekim-KF-kitapcik-son-basilan.pdf şekil1ve3
Uyan, Z. S., Kistik Fibrozis, Erişim Adresi: http://file.lookus.net/TGHYK/tghyk.32.pdf
Kifder Aile Rehberi, Kistik Fibrozis, Erişim Adresi: http://www.kifder.org.tr/indir/Kifder_Aile_Rehberi.pdf