Pankreas kanseri immünoterapiye NEDEN DİRENÇLİ ve bu direnç kırılabilir mi?
Pankreatik duktal adenokarsinomun (klasik pankreas kanseri), 5 yıllık sağkalım oranı hala % 5 ila % 7 civarındadır, ve melanom ve akciğer kanseri gibi tedavisi zor diğer tümörlerde umut vaat eden immünoterapi ilaçları şimdiye kadar pankreas kanserinde sağkalımı uzatmamıştır. Bunun nedenleri birçok onkoloji profesyonelinin merak ve araştırma konusudur. Kasım 2019'da ABD Maryland'de düzenlenen 34. Kanser İmmünoterapisi Derneği Toplantısı'nda (SITC 2019), pankreas kanserinde immünoterapinin beklendiği etkiyi göstermemesinin, tümör mikroçevresi içindeki immünosupresyondan (bağışıklık sistemi baskılanması) kaynaklandığına işaret eden 2 dikkat çekici çalışma sunuldu.
İlk çalışma, aktif T hücrelerin çoğalmasını azalttığı ve olgunlaşma dinamiklerini değiştirdiği bilinen immünosüpresif (bağışıklık sistemi baskılayıcı) bir peptit olan vazoaktif intestinal peptidin (VIP), pankreas kanserlerinde istisnai olarak büyük miktarlarda olduğunu ortaya koydu.
Atlanta'daki Emory Üniversitesi, Winship Kanser Enstitüsü'nde doktora sonrası doktora öğrencisi Sruthi Ravindranathan, "İnsan solid (katı, organ) tümörlerinde VIP seviyesini değerlendirmek için Kanser Genom Atlası'na baktık ve pankreas kanserinde en yüksek olduğunu gördük" dedi. Araştırmacılar daha sonra pankreas kanseri hastalarından alınan 10 kan örneğinde VIP seviyelerine baktılar ve sağlıklı kişilerden çok daha yüksek olduklarını gördüler.
Peki, pankreas tümörlerinde neden yüksek düzeyde VIP var? Tümör büyümesini veya tedavi yanıtını etkiliyor mu? Bağışıklık sistemini baskılıyor mu?
Araştırmacılar daha sonra VIP reseptörlerine bağlanıp çalışmasını engelleyen 2 antagonist ajanın (ANT-00 ve ANT-08), anti-PD-1 immünoterapi (örneğin nivolumab ve pembrolizumab) tedavisi ile birleştirildiğinde tümör büyümesi üzerindeki in vivo etkinliğini test etmek için pankreas kanseri fare modellerini kullandılar.
Pankreas kanserine sahip fareler 3 gruba ayrılarak VIP antagonisti, anti-PD-1 immünoterapisi ya da her ikisinin kombinasyonu ile tedavi edildi. Deney sonunda kombinasyon kolunun tümör küçülmesi konusunda en başarılı olduğu görüldü.
Kombinasyon ile tedavi edilen fareler, ortanca sağkalımda önemli bir iyileşmeye sahipti ve tümör mikro-ortamında CD4 + ve CD8 + T hücresi infiltrasyonunu (istila) arttırdı. Bu umut verici ön çalışmadan sonra ekip, insan klinik deneylerine başlamaya hazırlandıklarını belirtti.
İkinci çalışma, düzenleyici B hücreleri tarafından salgılanan IL-35 adlı moleküle odaklanarak pankreas kanserinde immünosupresyonda B hücreleri tarafından salgılanan sitokinlerin rolüne baktı.
Chapel Hill'deki Kuzey Carolina Üniversitesi'nden Lineberger Kanser Merkezi'nden Dr. Yuliya Pylayeva-Gupta, "Başlangıçta bu sitokinin insan hasta örneklerinde ve pankreas kanseri fare modellerinde ifade edildiğini bulduk." dedi ve "B lenfositlerinin hem farelerde hem de insanlarda tümörlere sızdığını gördük. Normalde bunu yapmazlar; kanda dolaşırlar ve lenfoid dokularda kalırlar" diye ekledi.
- İlgili konu: B hücre lenfosit nedir? Görevleri ve antikor üretimi
IL-35, daha önce çeşitli otoimmün (bağışıklık sisteminin vücudun sağlıklı hücrelerine yanlışlıkla saldırdığı) hastalıklarda bağışıklık tepkilerinin bastırılmasında rol oynamıştır, ancak pankreas kanserinde kapsamlı bir şekilde incelenmemiştir.
Araştırmacılar, IL-35'in pankreas kanserindeki rolünü keşfetmek için 2 ana strateji kullandılar. İlk olarak, B hücrelerinde bir IL-35 üretemeyen bir fare modeli oluşturdular.
"B-lenfositlerde IL-35'i sildiğimizde, tümörler de büyümedi. IL-35'i bloke edersek, sitotoksik (hücre öldürücü) T hücreleri, tümörlere öncekinden çok daha yüksek bir sıklıkta gelir. Burada bağışıklık tepkisini görüyoruz ve tümörler daha fazla küçüldü" diyor Dr. Pylayeva-Gupta.
Ek olarak, pankreas kanseri fare tümörlerinin immünoterapiye duyarlı olup olmadığını görmek için anti-PD-1 immünoterapi tedavisi ile birleştirilmiş bir IL-35 inhibitörü (baskılayıcı) kullandılar.
Pankreas kanseri hastalarında immünoterapinin etkisiz olabileceğini düşünmemizin nedenlerinden biri, pankreas tümörleri, PD-L1 adlı biyobelirteç yönünden pozitif olsa bile, sitotoksik T hücrelerinin bu tümörleri sıklıkla infiltre etmemesidir. Bu çalışmada araştırmacılar, IL-35'i elimine ederek T hücrelerinin tümörü infiltrasyonuna (istila) izin verdi ve daha sonra bağışıklık tepkisini uyarmak için anti-PD-1 immünoterapisi uygulandı.
Ekip, şu anda insanlarda kullanıma hazır olmayan IL-35 bloke edici molekülü yapmak için çalışmaya devam etmeyi planlıyor.
Dr. Pylayeva-Gupta şöyle diyor: "Bu immünosüpresif B hücrelerinin kanserlerde nasıl üretildiğini ve bu immünsüpresif sitokinleri nasıl ürettiklerini öğrenmek istiyoruz. Belki bu aynı zamanda diğer kanser türleri için de geçerlidir - şu anda bunu araştırıyoruz."
Sonuç olarak, kanser biyolojisinin, evrenin en kompleks konularından birini oluşturduğunu her geçen gün daha iyi anlıyoruz. Bu bilgi artışımız, yeni ve umut verici tedavilerin kapısını da aralıyor. Yakın zamana kadar en zorlu ve tedavilere dirençli gözüken melanom gibi bir kanser, immünoterapilerin keşfi ile kontrol edilebilir bir hastalık haline geldi. Yukarıda saydığımız iki çalışma ve benzerleri ile pankreas kanseri için de yeni ve etkili tedavilerin geleceğini umuyoruz.
1. Rahib L, Smith BD, Aizenberg R, Rosenzweig AB, Fleshman JM, Matrisian LM. Projecting cancer incidence and deaths to 2030: The unexpected burden of thyroid, liver, and pancreas cancers in the United States. Cancer Res. 2014.
2. Ravindranathan S, Wang S, Ware B, et al. Vasoactive intestinal peptide: a novel checkpoint pathway in pancreatic ductal adenocarcinoma. Presented at: the 34th Annual Meeting & Preconference Programs (SITC 2019); November 6–10, 2019; National Harbor, MD. Abstract O41.
3. Bhalchandra M, Pylayeva-Gupta Y. IL-35+ B cells regulates anti-tumor immune response in pancreatic cancer. Presented at: the 34th Annual Meeting & Preconference Programs (SITC 2019); November 6–10, 2019; National Harbor, MD. Abstract O47.