AMENORE
I.Tanım ve epidemiyoloji. Amenore reprodüktif yıllar boyunca spontan menslerin yokluğu olarak tanımlanır. Laktasyon ve gebelik süresince olan amenoree fizyolojiktir.
A.Primer Amenore. Sekonder seks karakterleri var olan ve 16.5 yaşına gelmiş kızlarda adetlerin yokluğunu veya sekonder seks karaterleri gelişmemiş ve 14 yaşına gelmiş kızlarda adetlerin yokluğunu belirtir. Primer amenore reprodüktif yaştaki kadınlarda en fazla %0,1-2,5 oranlarında gözlenir.
B.Sekonder Amenore. Önceden adet gören kadınlarda 3-6 ay veya daha uzun süreyle adetlerin yokluğunu gösterir. Sekonder amenorenin genel populasyondaki prevalansı %1-5 olarak rapor edilmiştir.
2. Klinik Perezentasyon
A. Alınan öykü şu soruları içermelidir.
1. Pubertedeki önemli gelişim evreleri ve menstrüel öykü
2. Büyüme ve gelişme anormallikleri
3. Diyek, egzersiz veya kilo değişiklikleri
4. İlaç kullanımı (antipsikotikler, hormonal kontraseptifler, antihipertansifler, narkotikler)
5. Sistemik hastalıklar: hipotiroidizm, adrenal yetmezlik, büyüme hormonu (GH9 fazlalığı
6. Geçirilmiş cerrahi
7. Galaktore, hirsutizm
8. Geçmişteki jinekolojik veya obstetrik problemler (hemoraji, dilatasyon ve küretaj, enfeksiyon)
9. Genetik anomaliler ile ilgili aile öyküsü
Fizik muayene
1.Boy ve kilo oranları (boyun 60 inçin altında olması gonodal disgenezi düşündürür).
2.Tiroid hastalığının bulguları (dışarı çıkık gözler, tiroidde büyüme (büyük çoğunlukla hipotiroid), yüzde şişme, kalın dil veya dudaklar, sıcak veya soğuk intoleransı)
3. Sekonder seks karakterleri
a)Telarş. Meme gelişimi demektir. Telarş oluşum yaşı ortalama 10.8’dir ve östrogen etkisinin gösterir.
b)Adrenarş. Pubik ve aksiller kıl gelişimini ifade eder. Ortalama adrenarş yaşı 11’dir ve overlerin ve adrenal bezlerin androjen üretimiyle end-organ adrojen yanıtını gösterir.
4.Meme boyutunda azalma veya vajinal kuruluk. Östrojene maruz kalmanın azaldığını gösterir (veya androjene maruz kalmanın arttığını).
5.Serviksin varlığı: Uterusun varlığını doğrular.
Tablo 29-1. Turner sendromunun bulgu ve semptomları
Seksüel infantilizm
Kısa boy
Yele boyun
Kubitus valgus (ekstansiyonda dirseğin vücut orta hattından sapması, ters açı yapması)
Kalkan göğüs ve birbirinden uzak meme uçları
Pigmentli nevus
Aşağı yerleşimli kulaklar
Yüksek arkalı damak
Streak gonadlar
- Vakaların üçte birinde artmış iskelet, renal ve kardiyak anomaliler.
III. Ayırıcı tanı ve tedavi. Her ne kadar gonadal yetmezlik primer amenorenin en sık görülme sebebi ise de adelsonlar tümüyle ele alındığında amenorenin en sık sebebi anoreksiya nervosa’dır. Uterovajinal agenez primer amenorenin 2. Sıklıkta görülme sebebidir. Gebe olmayan sekonder amenoreli kadınlarda %49-62 oranında hipotalmik bir hastalık ki bunların arasında polikistik overde (PCO) sayılabilir; %7-16 oranında hipofizer hastalıklar; %10 overe ait hastalıklar; %7 oranında da Ashermans sendromu gözlenir.
A. Primer amenore. Primer amenorenin klinik tanısına yaklaşımda bulunmak için kolay bir yöntem hastaları 4 ayrı kategoriye ayırmaktır (giderek azalan görülme sıklığına göre tariflenmişlerdir).
1. Sekonder seks karakterleri olmayıp serviksin bulunması. Primer amenoreli hastaların yarısı bu kategoriye dahil edilir. Etkilenmiş hastalarda gonad gelişimin olmaması veya santral bir defekt nedeniyle östrogen yetersizliği söz konusudur.
a.Primer over bozuklukları. Defektif veya hiç olmayan over fonksiyonları ve beraberindeki seks kromozom bozukluğu gonadal disgeneze neden olurlar. Primen amenorenin en sık etyolojik sebebi primer over bozukluklardır ve bu hastalır %30-40’ında gösterilmiştir. Etkilenmiş bireylerde gonadotropin düzeylerinde artış (follikül stimulan hormon (FSH) 40 mIU/mL den fazladır ve genellikle streak gonadlar mevuttur. Genetik dağılım kabaca şöyledir: %50- 40. XO; %25 mozaikler; %25 46, XX. Y kromozomu taşıyan bireyler de disgerminom ve gonadoblastom bulunma insidansı %20’dir ve bu yüzden etkilenmiş bireylerde gonadektomi gerekmektedir. Sekonder seks karakterlerinin gelişimi, steroid üreten tümörün bir semptomu olabilir.
(1) Turner sendromu. 45, XO ile bağlantılı gonadal disgenezler spontan abortuslarda en sık rastlanan kromozomal anormalliklerdir. Etktilenmiş fetuslerin %0,3’den azı terme kadar yaşar. Bu nedenle 1/2000-1/3000 canlı doğumda bir görülme sıklığı vardır. Bu defekt genel olarak kalıtımla geçmez. Etkilenmiş bireyler primer amenore ve kısa boyları ile dikkat çekerler (Tablo 29.1). Tanı çalışmaları 46, X kromozomunu tek hücre serisi olarak doğrulayabilmek için karyotip analizini içermektedir. Y kromozomu ihtiva eden mozaikler klinik olarak Turner sendromu gibi ortaya çıkabilirler ancak tedavileri bölüm III. A.1.a(2) anlatıldığı gibi gerçekleştirilir. Bu hastaların streak gonadları vardır.
(2) Saf gonadal disgenez: 46,XY karyotip içerebilir (Swyer sendromu) veya 46,XX olabilir. Bu bozukluk kalıtılabilir. Hastalarda amenore, enükoid habitus, normal boy, infantil internal ve external dişi genitaller ve üçte birinde major kardivasküler veya renal anomallikler görülebilir. 46, XX içeren bazı hasatalarda birkaç ovaryan follikül, meme gelişimi, birkaç yıl için menstürasyon olabilir. Nörosensoriyal sağırlık sıktır.
(3) Kromozomal mozaikler. X/XXX; X/XXX; X/XX/XXX karyotipli bireylerde fiziksel işaretlerin insidansı düşüktür. Etkilenmiş kişiler kısa boya eğilimlidir. Ve prematür menopaza uğrayabilirler. %20’si menstruasyon için yeterli östrojene sahiptir. X0/XY; X0/XYY veya X0/XY/XYY karyotipli bireylerin kliniği tipik gonadal disgenesizden ambiguous genitalya ve fenotip olarak erkekleşmeye kadar değişen sendromlar görülebilir.
(4)Sex kromozomunun yapısal anormallikleri. 46, XX karyotipli hastalar X’in kısa kolunda delesyona sahip olabilirler 46,XXp-. Bunların kliniği Turner sendromuna benzerdir. Diğer hastaların ise uzun kolda delesyonu 46, XXq- olabilir. Bu bireylerde primer amenore, seksüel infantilizm, streak gonadlar görülürken genelde normal boylu ve somatik anormallikleri olmayan hastalardır.
b. Santral sinir sistemi, hipotalmik veya hipofizer yetmezlik. Düşük gonadotropin ve östradiol üretimi primer veya sekonder amenorenin sebebi olabilir. Etkilenmiş hastalarda ‘progesteron challenge’den sonra kanama görülmez.
(1)Anatomik lezyonlar. Hipotalamus ve hipofizin anatomik lezyonları tümörler (adenom, mikroadenim, kraniyofarinjiom, germinom, gliom, teratom, endodermal sinus tümörü); enfeksiyöz lezyonlar (tüberküloz, sarkoidoz, ensefalit, eozinofilik granulom ve hemosideroza neden olan Hand-Schüller_Christian hastalığı); cerrahi, radyasyon veya travmaya bağlı lezyonlar, aquaductus Sylcvius’un stenozu, boş sella sendromu ve internal carotid arter anevrizmaları.
(2)Kallmann Sendromu. Olfaktor bulbustan köken alan nöronların bulunmaması nedeniyle GnRH’in yokluğunun sonucu, FSH ve LH sekresyonu LH sekresyonu da yoktur. Hastalarda anozmi, yarık dudak ve bazen konjenital sağırlık bulunur. Tedavisi hormon replasmanını içerir. Eksojen gonadotropinler ovulasyon indüksiyonunda kullanılabilir.
(3)Anorexia nervosa veya bulimia. Genç kadınlar arasında sekonder amenorenin sık sebebi olan bu durum, aşırı diyete bağlı kilo kaybı veya yeme-çıkarma şeklinde seyreden bir hastalıktır. Hasatlar sıklıkla beyaz ırktan ve orta-üst seviyeden kızlar veya 25 yaşından genç kadınlardır. Bunlarda hiptermi, hipotansiyon, bradikardi, hiperkeratinemi vee kabızlık bulunabilir. Tedavi primer olarak psikiyatrik ve tıbbi destek amaçlıdır. Hastalarda normalden düşüğe değişen oranlarda gonadotropin sekresyonu bulunur. Bunun sebebi GnRH sekresyonunun azalmasıdır.
(4)E gzersiz ile indüklenen amenore. -endorfin ve katekol östrogenlerin yükselmesi sonucu GnRH salınımının supresyonu nedeniyle olabilir.
(5) Pubertenin yapısal gecikmesi. Prepubertal hipotalmik supresyonunu devam etmesi sonucu olur ve bu tanı ancak diğer faktörler ekarte edildiğinde konabilir. Öncelikle hastaya güven telkin edilmeli ve bunu takiben psikolojik gelişim ve kemik büyümesi için hormon replasmanı yapılmalıdır.
(6)Hiperprolaktinemi. Bir olasılıkla hipotalmik disfonksiyona yol açarak gonadotropin sekresyonunu enfellediği düşünülmektedir.
c. Endokrinopatiler. 46, XX bireyde 17-hidroksilaz eksikliği primer amenorenin çok nadir bir sebebidir. Bu durumda progesteron, kortizol’e çevrilemez. Bunun sonucunda kortizol düzeyleri azalırken; ACTH, progesteron ve aldosteron artar. Etkilenen bireyler düşük seks seroidlerine sahiptir. Bu hastalarda seksüel infanfilizm, hipertansiyon, hipokalemik alkaloz mevcuttur. Tedavi östrogen ve glukokortikoid replasmanını kapsar.
d.Genel tetikler ve tedavi. Sekonder seksüel gelişimi olmayan fakat serviksi bulunan hasatlar için şöyledir:
(1) FSH ölçümü. FSH düzeyleri 40 mIU/ml’den fazla ise ve hasta 30 yaşından genç ise periferik kandan beyaz küre karyotipi hazırlanmalıdır. Bunda Y kromozomu mevcutsa gonadlar çıkarılmalıdır. Eğer hasta 46,XX ise elektrolitler ve serum progesteron düzeyleri ölçülerek olası bir 17 -hidroksilaz eksikliği ekarte edilmelidir. (hiponatremi, hipokalemi, 3ng/ml üzerinde progesteron, 0,2 ng/ml’de az 17-hidroksiprogesteron ve 17ng/100 ml’den fazla deoxykortikosteron) bunlarda sekonder seks karakteristiklerinin gelişimini sağlamak ive osteoporoz ve kardiyak hastalıkları önlemek için östrojen -–rogesteron replasmanı yapılmalıdır. Şayet 17-hidroksilaz eksikliği varsa kortikoidler mutlaka replase edilmelidir.
(2)Şayet FSH düşükse, hastada merkezi sinir sistemine (MSS) ait hipotalamik veya hipofizer bir bozukluk var demektir. Bu durumda serum prolaktin seviyesi ölçülür. Prolaktin düzeylerine bakılmaksızın, tümör olasılığını ekarte edebilmek için kompüterize tomografi veya MRI ile düşünülmelidir. Etkilenmiş tüm bireyler 46,xX’e sahip olduğundan karyotip analizi gereksizdir. Başlangıçta östrojen-progesteron uygulanarak sekonder seks karakterlerinin gelişimi uyarılmalıdır. Gonodal disgenezli hastalarda GH yardımcı olabilir. Genellikle GH uygulaması bir pediatrik endokrinolog ile konsultansyon yapılarak gerçekleştirilir. Fertiliteyi artırmak için human menapozal gonadotropinlerle veya pulsatil GnRH ile ovülasyon indüklenebilir. Gonadal disgenezli hastalar için ise bağış yumurtalar gereklidir.
2. Sekonder seks karakterleri ve serviksleri mevcut olanlar. Bu kategorideki hastalar primen veya sekonder amenore ile prezente olabilirler. Hastaların 1/3’ü meme ve uterusa sahip olup primen amenoreleri varken ¼ hasta da hiperprolaktinemi bulunur.
a. MSS veya hipotalmik sebepler
(1) Anatomik lezyonlar kısım III.A.1.b(1) de listelenmişlerdir. Sekonder seks karakterlerinin varlığında veya yokluğunda oluşabilirler.
(2) PRL düzeylerini etkileyen ilaçlar. PRL uyarıcı ilaçlar; anestetikler, psikotrop ilaçlar (fenotiazinler, trisiklik antidepresanlar, opiatlar), östojen, OKS preparatları (etkileri 6 aydan fazla sürmemelidir), tiroid salgılatıcı hormon (TRH), antihipertansifler (-metil dopa, reserpin), antiemetikler (sulpirid, metoklopromide) dir. PRL inhibitörleri ise levodopa ve dopamini içerir. Bu ilaç tedavilerinin bir çoğu anlamlı PRL değişiklikleri olmaksızın amenoreye sebebiyet verebilirler.
(3) Stress, egzersiz, yeme bozuklukları. Kısım III.A.1.b’de tarif edilmiştir.
(4) Poliksitik over sendromu bölüm 33 kısım IV.A. da tariflenmiştir.
(5) Fonksiyonel hipotalmik amengore. Bu hastalarda disfonksiyonel lh pulsatilitesi bulunur. Bunun nedeni de GnRH pulsatilitesindeki anormallikler olabilir.
b. Pitüiter nedenler, kısım III.A.1.b’de tariflenmiştir. Obstetrik hemoraji sonucunda gelişen Sheehan sendromu da sekonder amenorenin ayırıcı tanısına eklenebilir.
c. Overe ait nedenler. Hastalar yüksek gonadotropin düzeyleriyle birlikte düşük östradiol düzeylerine sahipse overe ait nedenler akla gelir.
(1) Radyasyon ve kemoterapi. Özellikle alkilleyici ajanlar overi hasara uğratabilir ve oosit sayılarında azalmaya neden olabilirler. Etkilenmemiş gonadlar konjenital anomali riskinde artışa sahip değildir.
(2) Prematür over yetmezliği. 40 yaşından önce follikülerde tükenme durumudur. Vakaların %30-50’sinde olay Hashimoto tiroiditi gibi otoimmun bir hastaalıkla bağlantılıdır.
(3) Overin rezistans sendromu. Primordial follikülerin, gonadotropinlerin düzeyleri artmış olmasına rağmen duyarsızdırlar.
(4) Polikistik over sendromiu. Bölüm 33 kısım IV.A. da tariflenmiştir.
(5) Enfeksiyon, vasküler hasar veya kistektomi. De folliküllerde tükenmeye nedene olarak ameeroreyle sonuçlanabilirler.
d. Uterusa ait nedenler. Uterus bozuklukları olan hastalar meme ve serviks gelişimi olup normal endokrinolojik bulgulara sahip yegane amenore grubunu oluştururlar. Intrauterin adezyonlar, endometrium kavitesini oblitere edip Asherman sendromuna neden olabilirler. Bunlar genellikle gebelik sonrası yapılan endometrial küretajların sonucunda oluşur. Diğer cerrahi prosedürler gibi enfeksiyonlar da buna yol açabilir. Muayenede uterin kavite içine histeromere ile geçiş zorlukla gerçekleşir. Histeeroskopi tanıyı en iyi doğrulayan yöntemdir.
e. Sekonder seksüel karakterleri ve serviksleri bulunan primer amenoreli hastalarda yapılacak tetkikler sekonder amenoreli hastalarla aynıdır.
3. Sekonder seksüel karakterler var ancak serviks yok.
a.Androjen insensitivitesi (testiküler feminizasyon sendromu). Primer amenorenin 3. Sıklıkta gözlenen sebebidir. Etkilenmiş hastalarda testosteron reseptörlerinde defekt olup karyotip 46. XY’dir ve X’e bağlı dominant veya resesif geçiş bu defektin nedeni olabilir. Hastalarda müllerian kanal inhibe edici faktör üretimi olması ve normal fonksiyon gösteren testislerin bulunmasını karşın dişide iç genital organların hiçbirisi yoktur. Etkilenmiş bireylerde kör vajinal cep, iyi gelişmiş meme dokusu, az miktarda aksiller ve pubik kıllanma ve enormal dış kadın genitalyası bulunur. Androjen insensitivitesi sonucunda belkide hipotalamo-hipofizer aksın feedback inhibisyonunun yokluğu nedeniyle LH konsantrasyonları artmıştır. Artmış LH ve androjen düzeyleri nedeniyle etkilenmiş hastalarda ki östradiol düzeyleri de normal erkeklerinkinden daha fazladır.
b.Müllerin anomaliler veya agenez (Mayer-Rokitansky-Küster-Hauser Sendromu) 46,XX hasta grubunu etktiler ve 1/4000-1/5000 kız bebekte gözlenir. Bu bozukluk primen ameenorenin en sık 2. Sebebi olup bu da vakaların %15’ine karşılık gelir. Sproradik olarak ortaya çıktığı ve kalıtımsal geçiş göstermediği düşünülmektedir. Bu kişilerde normal, foknsiyonel overlere rağmen rudimenter uterin taslak vardır. Ancak vajen bulunmaz. Müllerin anomalilerle birlikte diğer konjenital anomalileri ve kardiyak, renal, iskelet anomalilerinin de insidansları artmıştır.
c.Tanı ve Tedavi
(1) Karyotip ve testosteron düzeyleri elde edilir.
(2) Normal vücut kıllanması ve normal kadın testosteron düzeyleri bulunan hastalarda uterin agenez mevcuttur. Uterin agenez saptanmışsa karyotip elde edilmelidir. Çünkü bu bozukluk dış görünüş olarak erkek preudohermafroditizm’i andırır. Uterin agnezisli bireyler sterildir ve hormon suplementasyonuna ihtiyaçları yoktur. Renal anomaliler ekarte etmek için IVP çekilmelidir. Tedavi ayrıca vajenin mekanik dilatasyonu veya rekonstriksiyonunun içerebilir.
(3)Andojen insensitiviteli hastalar genellikle kız olarak yetiştirilirler. Meme gelişimi ve epifizlerin kapanmasından sonra gonadlar alınmalı ve östrojen replasmanı yapılmalıdır. 20 yaşın altında testiküler malignensi aşırı derecede nadirdir.
4. Sekonder seks karekterleri ve serviks yok. Bu grup hastalar primer amenore vakalarının %1’inden daha az bir miktarını oluştururlar. Etkilenmiş bireyler 46, XY genotipindedirler ancak anormal testosteeron sentezine sahiptirler. Müllerian inhibe edici faktör üretimi nedeniyle internal kadın organlar gerilmiştir. Ayrıca tanıda 17-hidroksilaz eksikliği (46,XY); 17-20 desmolaz eksikliği ve agonadizm, düşünülmelidir. Etkilenmiş hastalarda gonadotropin düzeyleri yükselmiştir ve normal kadın testosteron düzeyleri bulunur. Testislerin alınması ve östrojen uygulanması gerekmektedir. Östrojen replasman tedavisi verilirken progesteron verilmesi gerekmez. Zira hastalarda uterus yoktur.
B. Sekonder amenorede genellikle problem MSS’dedir. Ancak over ve uterusa ait bozukluklarda olabilir.
(1) Ayırıcı tanı. Sekonder amenore etiyolojisi, kısım III.A.2’de tarif edilen serviks ve sekeonder seks karakterlerinin varlığında olan primer amenoredeki etyolojiye benzer.
(2)Tanıya yönelik tetkikler
a. Gebelik ve hiperprolaktineminin ekarte edilmesi.
b. Eğer prolaktin düzeyleri yükselmişse TSH ve serbest tiroksin ile tiroid fonksiyonları değerlendirilmelidir. Primer hipotroidizm TSH ve prolaktin düzeylerinde artmaya sebep olarak amenore ve galaktore ile sonuçlanabilir.
c. FSH ve LH düzeylerinin ölçümü
(1)Eğer LH ve FSH ikisi de normal düzeylerde ise hipotalamik disfonksiyon veya fonksiyonel over hiperandrojenizmi (PCOS) düşünülür.
(2) Eğer LH konsantrasyonları FSH konsantrasyonlarının iki veya daha fazla katında ise PCO tanısı konur.
(3) Eğer LH ve FSH konsantrasyonları düşük veya normal ise hipotalamik disfonksiyon düşünülür.
(4) Eğer LH ve FSH konsantrasyonları yükselmişse over yetmezliği tanısı konur.
d.17 hidroksilaz (OH) progesteron ve progesteron konsantrasyonları ölçülerek geç başlangıçlı adrenal hiperplazi (LOAH) ekarte edilmelidir.
(1) Eğer 17 OH progesteron düzeyleri 200 ng/dL yi aşarsa ve hastada ovulasyon olmamışsa (progesteron konsantrasyonu 3 ng/mL den daha az) LOAH tanısı için ACTH stimulasyon testi yapılmalıdır.
(2)17-OH progesteron konsantrasyonu 1200 ng/dL yi aşarsa (0.25 mg sentetik ACTH (Cortrosyn)nin İV uygulanmasından 30 dakika sonra) LOAH için tanısaldır.
e. Progesteron challenge’ testi 100-200 mg progesteronun i.m. ve yağ içinde verilmesi veya günlük 6 saatte bir 10 mg oral medroksiprogesteron asetatın (MPA) 10 gün süre ile verilmesi neticesinde uygulanır ve uterus çekilme kanamasını indükler. Bu olay endomteriumun yeterli düzeyde östrojene maruz kaldığını gösterir. (Östradiol düzeyi: 30pg/nl üzerinde). Uterus kanamasındaki başarısızlık ise düşük E2 düzeylerinin kanıtıdır ve bu büyük olasılıkla hipotalamik veya pituiter bir problemle ilişkilidir yada uterus kavitesinin nedbe dokusu içermesine (Asherman sendromu) bağlıdır.
3. Tedavi
a. Hiperprolaktinemik hastalarda prolaktini normalize etmek ve siklik ovulasyon ve menslerin geri gelmesini sağlamak için dopamin agonist tedavisi verilebilir (bromokriptin veya cabeergoline). Bu tedavi özellikle gebelik arzusu varsa yararlıdır. Alternatif olarak bireyin durumuna göre hastalar gözlenebilir yada hastaya uygun şekilde riskleri ve yararları anlatılmak suretiyle oral kontraseptif haplar veya çekilme kanamasını indüklemek için siklik vasıfta MPA verilebilir ve hasta klinik olarak monitorize edilir.
b. PCO’lu kadınlar şayet gebelik arzusu yok ise kombine oral kontraseptif haplarla veya siklik MPA verilip siklik uterin çekilme kanaması oluşturularak tedavi edilebilir. Gebelik arzusu varsa ovulasyonu indukleyici ilaçlar kullanılabilir. (ör. Klomifen sitrat).
c. Hipotalamo-pituiter problem nedeniyle düşük östrojen düzeylerine sahip (progesteron challenge testine yanıt vermezler) veya prematur menapozdaki kadınlar için östrojen replasman tedavisi önerilebilir.