Bilim insanları, hastalığı tedavi etmek için yeni antikor bazlı potansiyel ilaçların keşfedilme süresini önemli ölçüde azaltabilecek bir teknik geliştirdiler. Antikorlar, hastalığa neden olan bir ajanın varlığına yanıt olarak vücut tarafından üretildiği gibi doğal antikorları taklit etmek için laboratuarda da sentezlenebilirler ve bir dizi hastalığı tedavi etmek için kullanılırlar. Antikor terapileri oldukça etkili olabilir, ancak umut verici aday antikorlar büyük ölçekte üretildiğinde zorluklar ortaya çıkabilir. Üretim sırasında karşılaşılan gerilmeler, bu kırılgan proteinlerin yapısını bozarak birikmeye ve aktivite kaybına yol açabilir ve bu da onların terapötik hale getirilmesini önler. Leeds Üniversitesi'ndeki bilim insanları ve biyofarmasötik şirketi AstraZeneca arasındaki sekiz yıllık bir işbirliği ile yapılan yeni araştırmalar, antikor parçalarının, ilaç keşif sürecinde çok daha erken yapı bozulmasının neden olduğu agregasyona karşı taranmasına izin veren bir tekniğin keşfi ile sonuçlanmıştır. Bu yaklaşım, Nature Communications dergisinde açıklanmaktadır. Leeds Üniversitesi'nde Astbury Yapısal Moleküler Biyoloji Merkezi'nde Doçent olan Dr. David Brockwell araştırmaya liderlik etmiştir.
Brockwell, antikor terapötiklerinin tıpta devrim yarattığını ve hemen hemen her hedefe bağlanmak üzere tasarlanabilir ve oldukça spesifik olduklarını ifade etmiştir. Araştırmacılar önemli bir sorun olarak, endüstriyel ölçekte üretimden sonra adayların başarısızlık oranı olarak açıklamışlardır. Bu sorun genellikle geliştirme sürecinde çok geç bir aşamada ortaya çıkmaktadır ve bu durumda ilaçların son engelde başarısız olmasına neden olmaktadır. Bir antikor ilacı geliştirmeye gelince, bilim insanları tek bir protein dizisi ile sınırlı değildirler ve genellikle hastalığa neden olan bir ajana sıkıca kilitleme veya sıkı bir şekilde bağlanma kabiliyetine sahip bir dizi benzer antikor bulunmaktadır. Bu durum, araştırmacılara, geliştirme süreci boyunca hangilerinin ilerleme olasılığının daha yüksek olduğunu belirlemek için bir dizi protein vermektedir. Astbury Yapısal Moleküler Biyoloji Merkezi Direktörü Profesör Sheena Radford, Leeds Üniversitesi ve AstraZeneca'daki bilim insanları ekibi arasındaki işbirliğinin, endüstrinin ve akademinin bu güçlü terapötik moleküllerin verimli ve hızlı gelişimini önleyen başlıca engellerden biri olanlarla başa çıkmak için birlikte çalışma gücünü gösterdiğini belirtmiştir.
Yönlendirilmiş Evrim Nasıl Çalışır?
Hedef proteinler, E.coli bakterisindeki antibiyotikleri parçalayan bir enzimin merkezine klonlanır ve bu durum bilim insanlarının, bakterilerin antibiyotik direncini, antikor fragmanının agregasyona eğilimli olduğu ile doğrudan ilişkilendirmelerini sağlar. Araştırmacılar basit bir okuma olan antibiyotik içeren bir agar plakası üzerinde bakteriyel büyüme hedef proteinin üretim sürecinde hayatta kalıp kalamayacağının bir göstergesi olduğunu belirtmişlerdir. Antikor proteinleri strese yatkınsa, birlikte açılır veya kümelenir, inaktif hale gelir ve antibiyotik bakterileri öldürürler. Ancak protein zinciri daha kararlıysa, bakteriler gelişir ve antimikrobiyal direnç gösterir ve antibiyotik varlığında büyür. Bilim insanları hayatta kalan bakterileri toplar ve klonlanmış protein dizisini tanımlarlar ve bu durum geliştirme hattında hangi protein sekanslarının öne çıkacağını gösterir. Tüm döngü yaklaşık bir ay sürer ve başarı şansını arttırır. Ancak süreç, yönlendirilmiş evrim fikrini kullanarak bir adım daha ileri gidebilir.
Bilim insanları, proteinlerde mutasyonların veya değişikliklerin meydana geldiği, bazen onları daha kararlı hale getiren doğal seleksiyon fikrini kullanırlar. Araştırmacılar yönlendirilmiş evrimin, şu anda tasarlanıp üretilmesinin, hayal bile edilemeyen daha iyi performans gösteren yeni diziler üretebileceğini belirtmişlerdir. Peki, bu yöntem nasıl çalışır? Bilim insanları bu soruyu Darwin'in doğal seleksiyonu gibi, bu durumda da evrimsel baskının antibiyotik tarafından uygulandığı ve birikmeyen protein varyantlarını üreten bakterilerin hayatta kalmasını seçtiği şeklinde açıklamışlardır. Ayrıca en iyi performans gösteren sekansları seçmek için direnç gösteren bakteri hücrelerinde barındırılan protein sekanslarının toplanıp, genlerin sekanslandığını ve skorlandığını belirtmişlerdir. Araştırmacılar yeni antikor sekanslarının orijinal hastalığa neden olan hedef için mükemmel bağlanma kapasitelerini hala koruduğundan emin olmak için hızlı bir kontrolün ardından, daha fazla gelişme için ileri alınabileceğini ifade etmişlerdir.
Jessica S. Ebo, Janet C. Saunders, Paul W. A. Devine, Alice M. Gordon, Amy S. Warwick, Bob Schiffrin, Stacey E. Chin, Elizabeth England, James D. Button, Christopher Lloyd, Nicholas J. Bond, Alison E. Ashcroft, Sheena E. Radford, David C. Lowe, David J. Brockwell. An in vivo platform to select and evolve aggregation-resistant proteins. Nature Communications, 2020; 11 (1) DOI: 10.1038/s41467-020-15667-1+ Tüm Referansları Göster