Bispesifik Antikorlar (BsAbs), iki ayrı ve benzersiz antijeni (veya aynı antijenin farklı epitoplarını) aynı anda bağlayabilen antikorlardır. BsAbs’ın birincil uygulaması, tümör hücrelerinin antikora bağlı hücre aracılı sitotoksisite (ADCC) ve efektör hücrelerin aracılık ettiği diğer sitotoksik mekanizmalarla, daha fazla öldürülmesi için sitotoksik bağışıklık efektör hücrelerini yönlendirmek olmuştur.
Geleneksel monoklonal antikorlar (mAbs) bir tip antijeni bağlarken, bispesifik monoklonal antikorlar (BsMAbs) iki benzersiz antijen tipini bağlayabilir. BsMAbs yapıya göre iki ana kategoriye ayrılabilir. Fc tabanlı BsMAb’ler, bir Fc bölgesi ve iki Fab bölgesi ile normal mAb’lere benzemektedir. Bununla birlikte, BsMAb’lerin Fab bölgeleri yapısal olarak farklıdır, bu da antikorun iki farklı antijen tipini bağlamasına izin verir.
Fragman tabanlı BsMAbs bir Fc bölgesine sahip değildir. Bir peptit bağlayıcı ile birleştirilen iki veya daha fazla farklı antikor fragmanından oluşurlar. Bu onları Fc tabanlı BsMAbs’tan çok daha küçük hale getirerek dokulara daha kolay nüfuz etmelerini sağlamaktadır.
Parça Bazlı Bs
Fc esaslı BsMAb’ler, antikorun iki antijeni bağlamasına izin verirken, aynı zamanda bağışıklık hücrelerini bağlar ve bir bağışıklık tepkisi başlatırken, fragman bazlı BsMAbs genellikle mAb’lere benzer şekilde hareket eder, ancak daha küçük bir boyuta sahiptir. Bir antikor fragmanı bir antijeni yabancı veya arızalı bir hücreye bağlarken diğeri bağışıklık tepkisini başlatır. Parça bazlı BsMAb’lerin küçük boyutu, hedef hücre ile efektör hücre arasındaki mesafeyi azaltır. Bu, hedef hücrenin normal mAb’lere kıyasla daha verimli öldürülmesine izin verebilir.
Daha küçük boyut ayrıca daha kısa ömre ve vücuttan daha hızlı bir temizleme oranına neden olur. Bu, antikorun bazı kanser ilaçlarında olduğu gibi önemli toksik etkilere sahip olabileceği bazı ilaçlar için faydalı olabilir. Örneğin BsMAb Blinatumomab, T hücreleri üzerinde CD ve B hücreleri üzerinde CD19’a bağlanır ve B hücresinin öldürülmesini indükler. CD19 en yaygın olarak lösemi ve lenfomada malign B hücrelerinde eksprese edilir, bu nedenle bu antikor etkili bir anti-kanser ilacıdır.
Blinatumomab 2014 yılında kullanım için onaylanmıştır ve çok düşük konsantrasyonlarda yüksek sitotoksisite göstermiştir. İlk denemelerde, sadece 10-100 pg/mL konsantrasyonlarda önemli bir etkinliğe sahip olduğu gösterilmiş, bu da o zaman diğer immünoterapilere kıyasla oldukça etkili olmasını sağlamıştır.
Fc tabanlı BsMAbs
Küçük boyut ve kısa yarı ömre ihtiyaç duyulmadığında, ilacın daha güçlü bir bağışıklık tepkisi üretmesine izin verdiği ve stabiliteyi geliştirdiği için bir Fc bölgesi dahil etmek tercih edilir. Bu, özellikle ilacın taşınmasında ve uygulanmasında yararlıdır, birçok fragmana dayalı BsMAb, oda sıcaklığında yaklaşık 48 saat sonra aktivitesini kaybeder. Bu nedenle, bu soğutma ihtiyacını azaltabilir. Fc tabanlı BsMAb’lerin lojistik avantajlarına ek olarak, güçlü bir bağışıklık tepkisine izin veren bir Fc bölgesinin varlığı ile hedef bölgeye birden fazla hücre çekmenin tıbbi avantajına da sahiptirler. Bu, tehlikeye atılan veya yabancı hücreleri öldürme şansını artırır.
Fc tabanlı BsMAbs üretimi nispeten verimsizdir. İki hedef antijenden birini hedefleyen antikorları eksprese eden fare hibridomaları üretilir. İki hibridomun füzyonu bir kuadroma hücresi oluşturur ve immünoglobulin (Ig) hafif ve ağır zincirlerinin ana hücrelerden birleştirilmesi, ebeveyn ve hibrid antikorlar üretir. Bu işlem, sadece biri bispesifik olan 10’a kadar farklı Ig yapısı ile sonuçlanır ve BsMAb’yi çıkarmak zor ve zaman alıcı bir işlem olabilir.
Bir sıçan/fare kuadromunun geliştirilmesi, montajın rastgele olmasını azaltarak daha kolay saflaştırmaya izin vermektedir. Catumaxomab, bu teknoloji tarafından üretilen ve Avrupa’da kullanım için onaylanan ilk BsMAb’dır. EpcAM antijenlerini metastaz yapan kanser hücrelerine ve CD3’ü T hücrelerine bağlarken, Fc bölgesi I-, IIa- veya III-pozitif aksesuar bağışıklık hücrelerini aktive etmektedir. Bu, tümör bölgesine birden fazla farklı bağışıklık hücresi çeker, bu da karmaşık bir bağışıklık yanıtı ve kanser hücresinin T hücresi aracılı öldürülmesi ile sonuçlanır.
Dezavantajları
Hâlâ çok az BsMAbs kullanılmaktadır ve bunun bir nedeni Fc bazlı tiplerdeki Fc bölgesinin istenmeyen bağışıklık tepkilerine neden olabilmesidir. Fc reseptörleri genellikle çeşitli farklı bağışıklık hücreleri üzerindeki yüzey proteinlerine bağlanabilir ve bu da öngörülmesi zor olan karmaşık bir yanıta yol açabilir. BsMAbs genellikle yüksek maliyetle de ilişkilidir. Kapsamlı klinik çalışmalar buna katkıda bulunurken, bu antikorlar öncelikle nadir kanserlerin tedavisinde kullanılmıştır, bu nedenle çok sınırlı bir hasta tabanına sahiptirler.
Parça bazlı BsMAb’lerin yüksek temizleme oranı, tedavi maliyetine katkıda bulunabilir. Düşük konsantrasyonlarda oldukça etkili olmalarına rağmen, küçük boyutları dokulardan çok hızlı bir şekilde temizlenmelerine neden olabilir, bu nedenle sıklıkla çoklu dozlar gereklidir. Bu nedenle, daha fazla araştırma yapılması önemlidir. Üretim verimliliğinin arttırılması, maliyetin azaltılmasına katkıda bulunabilirken, yeni BsMAbs diğer kanserlerin tedavisinde yardımcı olabilir. Kanser immünoterapisi dışındaki alanlardaki araştırmalar diğer kullanımları belirleyebilir. Yeni BsMAb tabanlı tedaviler için klinik çalışmalar devam etmektedir. Bu çalışmaların sonucu, özellikle herhangi bir hastanın sağlığına faydaları ile tartılan, istenmeyen bir bağışıklık yanıtı üretilmesinde ilacın güvenliğine bağlıdır.
Yeni immünoterapötik bispesifik antikorlar için klinik öncesi çalışmaları teşvik etmesine rağmen, toksisite ve önemli tümör cevabının olmaması yaygın engeller olmuştur. Bağlayıcı özgüllüğün ve dozlamanın değiştirilmesi, bu sorunların çözülmesinde önemli bir rol oynayacaktır. Bispesifik antikorlar, monoklonal antikor terapilerine benzer genel yan etkilere sahiptir ve kemoterapi ilaçlarından daha az ciddi yan etkilere sahip olma eğilimindedir. Bunlar tipik olarak alerjik reaksiyona benzer semptomları içerir. Farklı bispesifik antikorlar belirli hücreleri hedef aldığından ve farklı bağışıklık tepkilerini tetiklediğinden, her bir terapi kendi spesifik yan etkileri ile ilişkilidir.
Bispesifik Antikor Üretimi
Rekombinant DNA teknolojisi kullanılarak, Bispesifik IgG antikorları, aynı hücre çizgisinde ifade edilen iki farklı ağır ve hafif zincirden birleştirilebilir. Ancak farklı zincirlerin rastgele montajı nedeniyle, fonksiyonel olmayan moleküllerin ve istenmeyen HC homodimerlerinin büyük oranları üretilir. Bu sorunu ele almak için, bilim adamları genellikle H veya L zincirinin N veya C terminaline ikinci bir bağlanma parçasını (örn. Tek zincirli değişken fragman) her bir antijen için iki bağlanma yeri içeren tetravalent BsAbs ile birleştirir. LC-HC yanlış eşleşmesini ve HC homodimerizasyonunu ele almak için başka birkaç yöntem bulunmaktadır.
Bispesifik antikorlar (bsAbs), iki antikorun özelliklerini birleştirir ve aynı anda farklı antijenleri veya epitopları ele alır. ‘İki hedefli’ işlevselliğe sahip BsAbs, örneğin kanser, proliferasyon veya enflamatuar süreçlerle ilişkili çoklu yüzey reseptörlerine veya ligandlarına müdahale edebilir. BsAbs ayrıca hedefleri, bir hücre üzerinde protein kompleksi oluşumunu desteklemek veya hücreler arasındaki temasları tetiklemek için yakınlaştırabilir. ‘Zorunlu bağlantı’ fonksiyonelliklerinin örnekleri, pıhtılaşma kaskadında protein kompleksleşmesini destekleyen bsAbs veya tümör hedefli bağışıklık hücresi alıcıları ve/veya aktivatörleridir. Yıllarca süren araştırma ve geliştirme çalışmalarının ardından, ilk bsAb 2009 yılında onaylanmış ve Aralık 2014’te bir diğer bsAb pazara girmiştir.
Kaynakça:
https://www.genscript.com/bispecific-antibody.html
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S135964461500077X
Yazar: Özlem Güvenç Ağaoğlu