Serotonerjik Sistem ve Depresyon
Azalan serotonerjik fonksiyon, majör depresif bozukluğun sendromu ve ayrıca yukarıda tartışıldığı gibi psikopatolojinin bileşenleri ile ilişkilidir. Serotonerjik fonksiyonu karakterize etme ve ölçme yöntemleri çoğunlukla beyin omurilik sıvısı, nöroendokrin yükleme testleri, trombosit serotonin proteini ile ilgili deneyler ve serotonerjik sistemin fonksiyonel beyin görüntülemesi ile sınırlıdır.
Depresyonda Beyin omurilik Sıvısı 5-HTIAA
Hastaların beynindeki serotonerjik sistemin en eski çalışmalarından bazıları, serotonin, 5-hidroksindoleaketik asit (5-HIAA) parçalanma ürününü test etme yöntemini kullanmıştır (Mann ve ark. 1989). Temel varsayım, 5-HIAA’nın nöronal aktivite ile ilişkili olduğudur. Hepsi olmasa da birçok çalışma, depresif hastalarda düşük CSF 5-HIAA düzeylerini bulmuştur (Dencker ve ark. 1966; Mendels ve ark. 1972; van Praag ve de Haan 1979; Åsberg ve ark. 1984; Mårtensson ve ark. 1989 ). BOS 5-HIAA’nın azalma derecesi genellikle depresyonun şiddeti ile ilişkili değildir. Birçok antidepresan ilaç, özellikle serotonin geri alım inhibitörleri ve monoamin oksidaz inhibitörleri (MAOI’ler), artan seratonin konsantrasyonlarında ortaya çıkan geri besleme inhibisyonu nedeniyle CSF 5-HIAA’yı (Mårtensson ve ark. 1989) azaltır. Bu nedenle, tedavi edilen hastalarda düşük CSF 5-HIAA seviyeleri serotonerjik aktivitenin azaldığını göstermez.
CSF 5-HIAA düzeyleri, ciddi intihar davranışı öyküsü olan depresif hastalarda, intihar girişimi öyküsü olmayan depresif hastalara göre daha düşüktür (bir inceleme için Mann ve ark. 1996b’ye bakınız). Gibbons ve Davis (1986) beş araştırma grubundan depresif hastalarda BOS 5-HIAA verilerini analiz etmiş ve düzeylerin iki modlu bir dağılım olduğunu bulmuşlardır. Düşük BOS 5-HIAA grubu daha şiddetli depresyon ile değil, ciddi intihar girişimleri öyküsü ile ayırt edildi. Ölüm sonrası çalışmalarda BOS 5-HIAA’nın prefrontal kortekste 5-HIAA düzeyleri ile korele olduğu göz önüne alındığında, BOS 5-HIAA’nın prefrontal serotonin cirolarının makul bir indeksi olduğu ileri sürülmüştür.
Serotonin Nöroendokrin Mücadele Testleri
Serotonerik sistemi incelemek için en yaygın olarak kullanılan meydan okuma maddesi, serotoninin salınmasına neden olan ve geri alımını bloke eden fenfluramindir. Serotonin, sırayla, kortikotropin salgılatıcı hormonun ve hipotalamustan tanımlanamayan bir prolaktin salgılama faktörünün salınmasına neden olur. Bunlar da, hipofizden kan dolaşımına ACTH ve prolaktin salınmasına neden olur. ACTH, adrenal korteksten kana kortizol salınmasına neden olur. Serotonin salımının genel endeksleri prolaktin ve kortizol salımıdır. İkincisi, belirgin diurnal varyasyonuna atfedilebilen gürültü ile karmaşıktır. Fenfluramin ile yapılan çalışmalar başka bir yerde ayrıntılı olarak gözden geçirilmiştir (Mann ve ark. 1995), ancak genellikle depresif hastalarda prolaktin yanıtlarında bir azalma olduğunu bildirmektedir.
Geçmişte depresyon öyküsü olan, ancak en az bir yıldır remisyonda olan ve psikotropik ilaçları olmayan hastaların, elektrokonvülsif tedavi gerektiren akut depresyonlu hastalarla aynı derecede kör bir prolaktin cevabı olduğunu bulduk (Flory et al. 1998). Bu nedenle, fenfluramin yükleme testi ile gösterildiği gibi bozulmuş serotonerjik aktivitenin, hastalar akut depresyonda oldukları zaman remisyondayken karşılaştırılabilir derecede mevcut olduğu görülmektedir. Bozulmuş serotonerjik fonksiyonun, tekrarlayan majör depresyon ataklarının savunmasızlığının altında yatan bir biyokimyasal özellik olduğunu varsaydık. Diğer nöroendokrin zorluk türleri de serotonerjik fonksiyonda bozulmaya işaret eder. Örneğin, intravenöz olarak uygulanan triptofan ve intravenöz klomipramin de depresif hastalarda künt nöroendokrin yanıtlar üretir (Heninger ve ark. 1984; Golden ve ark. 1992). Bu paternin bir istisnası, 5-hidroksitriptofana artan kortikol tepkilerinin bir raporu olmuştur (Meltzer ve ark. 1984). Ipsapirone ve buspirone gibi 5-HT1A agonistlerinin yanı sıra 5-HT2A / 2C agonisti M-klorofenilpiperazin gibi bir dizi çalışma yapılmıştır. Serotonin reseptör agonistlerini kullanan çalışmalar, bazen bozulmuş 5-HT1A fonksiyonunu ve bu bulguları tekrarlamayan diğer çalışmaları gösteren çelişkili sonuçlar bildirmiştir (Lesch ve ark. 1990).
Triptofan hidroksilazın paraklorofenilalanin (PCPA) (Shopsin ve ark. 1976) ile inhibe edilmesiyle serotoninin tükenmesini veya akut triptofan tükenmesi üretmek için diyeti (Delgado ve ark. 1994) içerir. Bu çalışmalar, remisyonlu, ilaçsız, depresif hastalarda serotonin veya triptofan tükenmesinden birkaç saat sonra depresyonun tekrarladığını göstermiştir. Benzer şekilde, serotonin geri alım inhibitörlerine cevap veren hastalarda akut serotonin veya triptofan tükenmesinden sonra geçici depresyon belirtileri görülür. Bu nedenle, bu ilaçların antidepresan etkisi, serotonerjik aktivitenin sürekli olarak arttırılmasını gerektirir.
Trombosit Serotonini İle İlgili Çalışmalar
Bu çalışmalar, trombosit serotonin alımının azaltılmasında ve ilaçsız, depresif hastalarda, özellikle melankolili hastalarda azaltılmış serotonin taşıyıcı bağlanmasının daha az tutarlı bir şekilde rapor edilmesinde çok tutarlı olmuştur (Meltzer ve ark. 1981; Kaplan ve Mann 1982). Diğer trombosit indeksleri daha az tutarlı sonuçlar vermiştir. Örneğin, bipolar hastalarda monoamin oksidaz aktivitesinin düşük ve unipolar hastalarda yüksek olduğu bildirilmiştir (Mann 1979), serotonin trombosit içeriğinde tutarlı bir değişiklik görülmemektedir (Mann vd. 1992a) ve trombosit 5-HT2A bağlanması görünüşe göre bu etki büyük ölçüde intihar girişiminde bulunan kişilerle sınırlıdır (McBride ve ark. 1994). Birkaç çalışma trombositte serotonin 5-HT2A sinyal iletiminde bozulma olduğunu bildirmiştir. Trombosit çalışmalarının sınırlandırılması, beyindeki aynı serotoninle ilişkili proteinleri içerebilecek karmaşık durumu yansıtmamasıdır. Trombositte bazı genetik etkiler saptanabilse de, primer patojenik etkilerin lokal bölgesel beyin kombinasyonu ve diğer nörotransmitter sistemleri tarafından telafi edici ayarlamalar ve modülasyonlar trombositte tespit edilemez.
Ölüm Sonrası Çalışmalar
Depresyondaki hastalarda serotonerjik sistemin ölüm sonrası çalışmaları büyük ölçüde intihar çalışmaları ile sınırlandırılmıştır. Serotonerjik anormalliklerin intihar riski ile bir ilişkisi olduğundan, intihar davranışına karşı bir savunmasızlığa karşı hangi etkilerin büyük bir depresyonun varlığına atfedilebileceğini belirlemek zordur. Bununla birlikte, Ferrier ve arkadaşları (Ferrier ve ark. 1986), intihar dışındaki nedenlerden ölen depresif hastalarda bir çalışma bildirmiş ve özellikle bu hastalarda 5-HT2A reseptör bağlanmasında önemli bir artış ve 5-HIAA’da bir azalma eğilimi bulmuşlardır. kontrollere kıyasla ölümden bir ay önce büyük bir depresyon kanıtı ile. McKeith ve arkadaşları (McKeith ve ark. 1987) bu bulguları 5-HT2A reseptörü açısından otoradyografi kullanarak tekrarladılar. Stockmeier ve arkadaşları (Stockmeier ve ark. 1998) intiharların beyin sapında majör depresyonla somatodendritik 5-HT1A bağlanmasında bir artış olduğunu bildirmişlerdir, ancak intiharı majör depresyondakilerden ayırt etmek için bastırılmamış, intihar kontrol grubuna sahip olmamıştır. Dolayısıyla, intiharlarda bildirilen değişikliklerin hepsinin zorunlu olarak intihar riskini yansıtmayabileceğini düşündüren veriler mevcuttur. Nörokimyasal değişikliklerin bazıları aslında majör depresyonun varlığına atfedilebilir. Açıkçası, intihar dışındaki nedenlerden ölen depresif hastaların daha ileri çalışmaları da büyük önem taşımaktadır.
Serotonerjik Sistemin Fonksiyonel Beyin Görüntüleme Çalışmaları
Depresyondaki serotonerjik sistemi incelemek için sadece birkaç çalışmada pozitron emisyon tomografisi (PET) veya SPECT gibi yöntemler kullanılmıştır. Ågren ve arkadaşları (Ågren ve ark. 1991) depresif hastaların beyninde 5-hidroksitriptofan alımının azaldığını göstermiştir. Bir çalışma (D’haenen ve ark. 1992) 123I-ketanserin tarafından SPECT kullanılarak gösterildiği gibi artan sayıda ketanserin bağlanma yeri bulmuştur. Biz (Mann ve ark. 1996a) depresif hastalarda fenfluramin ile mücadeleye körelmiş bölgesel glikoz metabolik yanıtı bildirdik. Son zamanlarda, Malison ve meslektaşları depresif hastaların beyin sapında daha düşük β-CIT bağlanma yerleri bildirmiştir (Malison ve ark. 1997). Bu çalışmalar postmortem çalışmaların birçok tuzağından kaçınır ve tarama sırasında semptomatoloji ile korelasyona izin verir.
Serotonin Niteliği
Depue ve Spoont (1986), davranışsal kolaylaştırıcılık ve inhibisyon sistemlerinin serotonerjik sisteme yanıt verdiği ve serotonerjik sistemin bu davranışsal inhibisyon ve kolaylaştırıcı sistemler üzerindeki etkisinin belirli bir yanıta özgü olmadığı bir modeli tanımlamak için hayvan ve insan verilerine dayanmıştır. Bu ilginç formülasyon, biz ve diğerlerinin ciddi intihar davranışını serotonerjik sistemdeki bir eksikliğe bağladığını bildirdiği verilere uyar (bir inceleme için Mann 1998b’ye bakınız). Serotonerjik fonksiyon geçmiş ve gelecekteki ciddi intihar davranışı ile ilişkilidir ve bunun intihar veya intihar eylemleri eğilimi ile ilişkili olduğunu ileri sürdük. Benzer şekilde, Virkkunen ve diğerleri (Virkkunen ve ark. 1994; Virkkunen ve ark. 1995; Ebert ve Ebmeier 1996) geçmiş ve gelecekteki dürtüsel, şiddetli davranış ve bozulmuş serotonerjik fonksiyon arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar serotonerjik aktivitenin eşiği modüle edebileceğini göstermektedir. Dışa yönelik saldırganlık için kemirgen çalışmaları serotonin tükenmesinin artmış saldırganlık ile sonuçlandığını ve serotonin artırımının azalmış saldırganlıkla sonuçlandığını göstermiştir (Mann 1995).
Bu, maternal yoksunluk ile yetişkin saldırganlığı ve intihar davranışı ile çocuk istismarı arasında neden bir bağlantı olduğunu açıklayabilir. İnsanlarda ve insan olmayan primatlarda serotonerjik sistemle ilgili çalışmalar, olgun yetişkinlerde zaman içinde önemli bir stabilite göstermiştir. CSF 5-HIAA ve fenfluramine prolaktin yanıtları arasında saldırganlık ve dürtüsellik gibi davranışsal özellikler ile korelasyonlar vardır (Brown ve ark. 1979; Brown ve ark. 1982; Coccaro ve ark. 1989; Coccaro ve ark. 1994). Bu nedenle, serotonerjik sistemin dürtüsellik dahil olmak üzere davranışsal özelliklerle ilişkili olan nispeten kararlı bir biyokimyasal özellik olduğunu gösteren etkileyici bir literatür vardır.
Sonuç
Psikiyatrik bozukluklarda serotonerjik sistem çalışmasının tarihi, gittikçe daha sofistike önlemlerimizi ve nörobiyoloji ile davranış arasındaki ilişkinin kavramsallaştırılmasını yansıtmaktadır. Serotonerjik sistemin erken çalışmaları kan ve idrarla, daha sonra BOS ve nöroendokrin zorluklarla sınırlıydı. Artık postmortem beyin dokusu ve fonksiyonel beyin görüntüleme çalışmaları üzerine doğrudan çalışmalar bulunmaktadır. Başka bir seviyede, serotonerjik sistem başlangıçta akut depresyon sendromu ile ilişkili olarak incelenmiştir. Daha yakın zamanlarda, bu sistemin daha çok biyokimyasal bir özellik olduğunu ve tekrarlayan depresyon ve dürtüsellik gibi özelliklerle olan açıklığı ile ilişkisini tanımladık. Serotonerjik sistemin çok karmaşık olması, çeşitli psikopatolojik koşullarda rol alma potansiyeline sahip olduğu ve tersine, serotonerjik sistemin manipüle edilmesinin, çok çeşitli psikopatolojik durumlar için tedavi geliştirme potansiyeline sahip olduğu anlamına gelir. Bu nedenle, serotonerjik sistem konusunda çok fazla çalışma yapılmasına rağmen, anatomisi, reseptör sayısı ve nörogelişimdeki rolü açısından karmaşıklığı, tekrar yeni bir araştırma setinin eşiğinde olduğumuz anlamına gelir.
J. John Mann MD
Çev. Berk Ergin