İnsan Olmayan Primatların Nörobilimi
Bir yüzyılı aşkın süredir, sinirbilimciler insan beyninin anatomisini, fizyolojisini ve patolojisini anlamak için mezo ölçekli (meso-scale) bir model olarak insan olmayan primatları (bkz; Non-Human Primates/NHP) incelemektedirler. Çok sayıda NHP çalışması nöroanatomi, fonksiyon, gelişim ve yaşlanma hakkında değerli bilgiler sağlamanın yanı sıra Parkinson hastalığı ve duygudurum bozuklukları gibi insan beyni bozukluklarını anlamak için de bir platform sağlamıştır. Bununla birlikte, uzaysal uygunluktaki (bkz; spatial fidelity) sınırlamalar ve insan ve NHP beyinleri arasındaki niceliksel karşılaştırma, primat türleri arasında doğru ekstrapolasyonu (geçmiş değerlerden hareketle tahmin yürütmeyi) engellemiştir. Bu sınırlamalar büyük ölçüde beyin büyüklüğündeki dramatik farklılıklardan ve özellikle serebral korteksteki anatomik ve fonksiyonel organizasyon ilkelerinden kaynaklanmaktadır.
Makak maymunu, 20. yüzyılın ikinci yarısında diğer laboratuvar hayvanlarından (ve ayrıca insanlardan) daha iyi anlaşılan, en yoğun şekilde incelenen laboratuvar hayvanlarından biri olmuştur. Takip eden on yıllarda, fare ve insan korteksinin ayrıştırılmasındaki ilerleme, muhtemelen makak (ve belki de Yeni Dünya maymunu ve baykuş maymunu) için bunun ötesine geçmiştir.
İnsan ve makak maymunu arasındaki kortikal organizasyondaki tür farklılıkları yaklaşık 25 milyon yıl önceki son ortak atadan bu yana evrimsel farklılığı yansıtmaktadır. Mezo ölçekte, bu farklılık, asosiyasyon korteksleri (bkz; association cortices) için en büyüktür - özellikle biliş, duygulanım ve dil dahil sosyal davranışlar gibi daha yüksek işlevlerle uğraşan prefrontal, parietal ve lateral temporal bölgeler. Burada, invaziv olmayan nörogörüntüleme (bkz; non-invasive neuroimaging), türler arasında objektif ve mezo-ölçekli karşılaştırma için iyi konumlandırılmıştır çünkü aynı görüntüleme veya ölçüm yöntemleri, birden fazla türe uygulanabilir.
Görsel-1: Makak maymunu:)
Human Connectome Project (HCP) ve UK Biobank gibi çok modlu nörogörüntüleme projeleri (bkz; multi-modal neuroimaging projects), birçok denekten alınan yüksek kaliteli invaziv olmayan verileri kullanarak insan beyin mimarisi, işlevi, bağlantısı ve bireyler arasındaki değişkenlik anlayışımızı geliştirmektedir. Bu tür çabalar, invaziv olmayan beyin görüntüleme ölçümlerinin doğruluğuna bağlıdır. Ancak, invaziv izleyiciler kullanılarak bağlantının "kesin gerçek" doğrulaması (bkz; ground truth validation) insanlarda mümkün değildir.
İnsan nörogörüntüleme, veri toplama ve analizindeki ilerlemeleri NHP nörogörüntüleme alanına çevirmek yavaş olmuştur çünkü kısmen geleneksel NHP MRI veri toplama, NHP beyinlerinin ortaya koyduğu spesifik zorluklara uyarlanmamıştır. Makaklar üzerinde çalışan birçok araştırmacı, insanlar için yapılmış MRI tarayıcıları ve bobinleri kullanmaktadır. İnvaziv olmayan NHP görüntüleme tipik olarak her çalışmada az sayıda hayvanı içerir. Burada, önemli olarak, bu sınırlamalar, belirli NHP beyinlerine uyarlanmış yüksek kaliteli baş bobinleri, son teknoloji HCP tarzı görüntüleme edinim protokolleri, NHP nörogörüntü verilerini siteler arasında paylaşma ve ultra yüksek alan nörogörüntüleme gibi son teknik gelişmeler tarafından ele alınmaktadır.
İnsan dışı primatlarla yürütülen çalışmalar, fMRI'dan "fonksiyonel bağlantı (bkz; functional connectivity)" ve difüzyon MRI'dan "traktografik bağlantı (bkz; tractographic connectivity)" nın, alan izleme (bkz; tract tracing) kullanılarak ölçülen uzun mesafeli bağlantılarla nasıl karşılaştırıldığının araştırılması dahil olmak üzere, invaziv ve invaziv olmayan ölçümler arasında karşılaştırmalar yapılmasını sağlamaktadır. Bu bağlamda, İnsan Dışı Primat Nörogörüntüleme ve Nöroanatomi Projesi (bkz; Non-Human Primate Neuroimaging & Neuroanatomy Project / NHP_NNP) uluslararası bir çabadır ve şunları içermektedir: (i) HCP'den uyarlanan protokolleri ve yöntemleri kullanarak makak ve ipek maymunlarının (bkz; marmosets) yüksek kaliteli çok modlu beyin görüntüleme verilerini elde etmek ve analiz etmek; (ii) kortikal ve subkortikal projeksiyonlar için kantitatif invaziv yol izleme verilerini (bkz; quantitative invasive tract-tracing data) elde etmek; ve (iii) beyin alan sınırlarını daha iyi tanımlamak için farklı beyin hücre tiplerinin immünositokimyasal boyalarla (bkz; immunocytochemical stains) dağılımlarını haritalamak.
Görsel-2: Yoğun izleyici (bkz; dense tracer) bağlantısını işlevsel bağlantıyla (bkz; functional connectivity) karşılaştırma. İki örnek enjeksiyon bölgesi (A, alan 7b ve B, alan 9 / 46v) ve 31 izleyici enjeksiyonu içeren bir veri setinden ilgili izleyici bağlantısı (tracer connectivity) ve çekirdek konumu (solda) ve işlevsel bağlantı ve başlangıç NHP_NNP fMRI veri kümesinden çekirdek, Mac30BS'den (sağda).
Yoğun bağlantı (dense connectivity), her biri 102 dakikalık fMRI BOLD tarama süresine sahip otuz sakinleştirilmiş makak kullanılarak oluşturulmuştur.
Sinirbilim alanında ipek maymunların yanı sıra hücresel bağlantı ve yüksek kaliteli difüzyon traktografisi üzerine büyük miktarda veri toplayarak ve paylaşarak konnektomik kullanımına artan bir ilgi var. İpek maymunlar, ölçek ve teknolojideki (genetik, histoloji ve MRI) ve evrimsel nörobiyolojideki (kemirgenler vs maymunlara vs insan) boşlukta önemli bir köprü sağlar. İpek maymun, model bir sistem olarak çeşitli avantajlar sunmaktadır; (i) ipek maymun beyni, insan beyninin gelişim süreci ve anatomik yapısının bazı yönlerini paylaşır; (ii) ipek maymun, özellikle ebeveynler ve yavrular arasında güçlü bir ilişki dahil olmak üzere insanlara benzer sosyal davranışlara sahiptir; (iii) ipek maymun benzersiz sosyal sesli iletişim sergiler ve bu özellikte muhtemelen yakınsak bir evrim vardır; (iv) ipek maymunun birkaç nörolojik hastalık modeli insan hastalığına benzer; (v) ipek maymun kümelerindeki bazı yüksek bilişsel görevler, makaklarda bulunanlara eşdeğerdir; (vi) ipek maymun, küçük vücut boyutu sayesinde karşılaştırmalı bir kolaylıkla ele alınabilir; ve (vii) ipek maymun güçlü bir üreme verimliliğine sahiptir, dolayısıyla beyin evriminin, davranışının ve hastalıklarının genetik etkisini anlamak için uygundur.
Görsel-3: İpek maymunu:)
Miyelin ve kortikal kalınlık haritaları (bkz; thickness maps) gibi beyin mimarisi için invaziv olmayan ölçümler oluşturmak için yüzden fazla makak ve ipek maymunundan davranışsal ölçümlerle birlikte hem yüksek çözünürlüklü yapısal, fonksiyonel ve difüzyon MRI verileri hem de fonksiyonel ve difüzyon traktografi tabanlı konektomlar (bkz; functional and diffusion tractography-based connectomes) alınmıştır.
Görsel-4: İnsan, şempanze, makak ve marmosette kortikal kalınlık. (A) İnsan, şempanze, makak ve ipek maymunda bir sol kortikal yüzey (üst, yanal görünüm; alt, medial görünüm) üzerine bindirilmiş kortikal kalınlık. (B) Kortikal kalınlık histogramları.
Anatomik çalışmalarda kullanılanlar dışındaki tüm veriler canlı hayvanlardan elde edilmektedir. Bu, tipik olarak etik ve ekonomik nedenlerle ilgili pratik sınırlamalarla karşılaşan yayınlanmış NHP görüntüleme çalışmalarının çoğuyla karşılaştırıldığında büyüktür, ancak HCP ve UK Biobank gibi büyük ölçekli insan nörogörüntüleme uğraşlarına göre mütevazıdır. İnsanlara kıyasla maymunlarda bireysel değişkenlik çok daha düşüktür, bu da bazı açılardan büyük numune boyutlarına duyulan ihtiyacı azaltır.
Beyin organizasyonunu karşılaştırırken önemli bir husus türler arası veri toplama ve analiz protokollerini standartlaştırmaktır. Söz konusu primat türleri arasında, beyin hacminde ∼200 kat fark, kortikal yüzey alanında ∼100 kat fark ve ortalama kortikal kalınlıkta ∼1,7 kat fark vardır. İnsan (∼180), makak (91–161) ve ipek maymundaki (116) kortikal alanların sayısının modern tahminlerinde de büyük farklılıklar vardır.
Görsel-5: Bireyin kortikal yüzeyinin, ortalamasının ve değişkenliğinin çapraz tür karşılaştırması. A) Tek bir denekte 32k ağ gözünde kortikal orta kalınlık yüzeyi. B) 32k ağ gözünde orta kalınlık yüzeyinin 3 boyutlu ortalaması. C) Beyin boyutunun izometrik ölçeğine göre türler arasında ölçeklenen bir renk haritası aralığı ile orta kalınlık yüzeyinin değişkenliği (3B standart sapma). D) İnsan, şempanze, makak ve ipek maymunda ortalama miyelin kontrastı.
Çözülmemiş bir konu, NHP modellerinin benzersiz insan sosyalliğini ve psikiyatrik hastalıklar gibi bozukluklarını incelememize ne ölçüde izin vereceğidir. Özellikle önemli bir soru, sosyal davranışların bireysel değişkenliğinin NHP'lerde beyin organizasyonu, çevre ve genetik ile nasıl ilişkili olduğudur. Vazopressin ve oksitosin, memelilerde sosyal davranışların gelişimi ve sürdürülmesinde rol oynayan nöropeptidlerdir. Yakın zamanda, marmosetlerin prososyal davranışlarının ve bireysel değişkenliğinin vazopressin V1a reseptör geni ve oksitosin ve dopamin iletimi ile ilgili diğer genetik polimorfizmlerle ilişkili olduğunu gösterilmiştir (Weiss et al., 2020). Bu ön verilere dayanarak, NHP_NNP projesi, nörogörüntülemeye dayalı beyin konektomunun genetik polimorfizm ve sosyal davranışlarla ilişkisini araştırmayı planlamaktadır.
İpek maymunların sosyal davranışları için, diğer biyolojik belirteçler ve ipek maymunlarında genotipleme ile tekrarlanabilir şekilde ilişkilendirildiği kanıtlanan, köklü bir kişilik derecelendirme ölçeği olan Hominoid Kişilik Anketi (bkz; Hominoid Personality Questionnaire) ile güvenilir değerlendirmeler yapılması planlanmıştır. Makak maymunu için ise, başkalarıyla etkileşime giren uyarlanabilir sosyal davranışların ayırt edici özelliği olarak bilinen "bakış duyarlılığının (bkz; gaze-sensitivity)" analiz edilmesi planlanmıştır.
İnsan nörogörüntüleme-genetik çalışmalarında gösterildiği gibi, NHP çalışmalarındaki küçük örnek boyutu nedeniyle davranış ve genetiği beyin konektomikleriyle (bkz; brain connectomics) ilişkilendirmek zordur. İkizlerde yapılan çalışmalar, genetiğin beyin konektomuna ve / veya davranışlarına olan katkısını araştırmak için insanlarda olduğu gibi güçlü bir yaklaşım olabilir, ancak elbette bu, belirli gen ilişkilerinin değil, yalnızca kalıtsallığın araştırılmasına izin verir.
GÖRSEL KAYNAKÇA
Hayashi, T., Hou, Y., Glasse, M. F., Autio, J. A., Knoblauch, K., Murayama, M. I., Coalson, T., Yacoub, T., Smith, S., Kennedy, H., Essen, D. C V. The nonhuman primate neuroimaging and neuroanatomy project. NeuroImage, 229(2021).
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2021.117726
KAYNAKÇA
Hayashi, T., Hou, Y., Glasse, M. F., Autio, J. A., Knoblauch, K., Murayama, M. I., Coalson, T., Yacoub, T., Smith, S., Kennedy, H., Essen, D. C V. The nonhuman primate neuroimaging and neuroanatomy project. NeuroImage, 229(2021).
https://doi.org/10.1016/j.neuroimage.2021.117726
Weiss, A., Yokoyama, C., Hayashi, T., Inoue-Murayama, M., 2020. Personality, subjective well-being, and the serotonin 1a receptor gene in common marmosets (Callithrix jacchus). bioRxiv 2020.04.30.069773. 10.1101/2020.04.30.069773
https://doi.org/10.1101/2020.04.30.069773