Sjögren Sendromu
Tanım
Sjögren sendromu(SS) başlıca tükrük ve gözyaşı bezleri olmak üzere ekzokrin bezlerin hasarı ile sonuçlanan, göz kuruluğu ve ağız kuruluğu ile karakterize otoimmün bir hastalıktır. Klinik özelliklerinin tümü ekzokrin bezlerdeki fonksiyon bozukluklarına bağlı olarak gelişmektedir. Egzokrin bezlerde yoğun lenfosit infiltrasyonu oluşmaktadır. SS’nun primer ve sekonder olarak adlandırılan iki ayrı formu vardır. Primer SS’da altta yatan bir bağ doku hastalığı yoktur. Sekonder SS, romatoid artrit (RA), sistemik skleroz, sistemik lupus eritematosuz (SLE) ve polimiyozit gibi sistemik bağ doku hastalıklarıyla birlikte bulunmaktadır.
Epidemiyoloji
SS klinik ve patolojik özellikleri ilk olarak 1933’de Danimarkalı bir göz uzmanı olan Henrik Sjögren tarafından tanımlanmıştır. Yıllarca, SS nispeten seyrek görülen ve çoğu kez romatoid artritle ilişkili, öncelikle yaşlı kadınları etkileyen bir hastalık olarak düşünülmüştür. SS’nun toplumdaki prevalansı %0.5 dir ve kadınları daha fazla etkilemektedir (Kadın erkek oranı: 9-10/1). Bu özellikleri ile SLE’ye benzer. En çok görülen üç romatizmal hastalıktan biridir. SS insidansı yaşla artar ve çocuklarda hemen hemen hiç görülmemektedir. Primer SS, 20-30 yaş arasında ve menapozdan hemen sonra (Ortalama 50 yaş) olmak üzere iki yaş dönemde artış göstermektedir. 60 yaş üzerindeki kadınların yaklaşık %2’sinde özellikle göz kuruluğu ve ağız kuruluğu gibi primer SS bulguları görülmektedir. SLE hastalarının %10-25 ve RA hastalarının % 30-50’inde sekonder SS bulunmaktadır. SS-A (Anti-Ro) pozitifliği olan SLE hastaları ile SS gelişimi arasında yakın bir ilişki vardır. RA’da sekonder SS gelişiminin HLA-DR4 varlığı ile ilişkili olduğu düşünülmektedir.
Tanı Kriterleri
Fizik muayenede aşikar ağız veya göz kuruluğu saptanan ANA ve/veya anti-Ro/anti-La antikorları pozitif bulunan bir hastada primer SS tanısının konulması zor değildir. Bu hastalarda tedavinin planlanması ve tükrük bezi dışı organ tutulumlarının belirlenmesi daha önemlidir. Semptomları silik olan veya otoantikor pozitifliği olmayan hastalara tanı konulmasında güçlükler olmaktadır. Klinik olarak göz kuruluğunun saptanması kolay olmasına rağmen ağız kuruluğunun saptanması nispeten daha zordur. Ağız ve göz kuruluğunu gösteren klinik ve laboratuar ölçümlere ilave olarak otoantikorlar ile tükrük bezinin anatomik ve histolojik yapısını değerlendiren görüntüleme metodlarının da kullanıldığı tanı kriterleri oluşturulmuştur. Bu güne kadar bir çok tanı kriteri geliştirilmiş ve zamanla bu kriterlerde düzenlemeler yapılmıştır. En son önerilen Amerika-Avrupa konsensus grubu tarafından hazırlanan tanı kriterleridir
Klinik Belirtiler
Etiyoloji
Çok sayıda moleküler, histolojik ve klinik çalışmalar yapılmasına rağmen SS’nin patogenezi ve altta yatan sebepler henüz tam olarak bilinmemektedir. Genetik ve çevresel faktörlerin etyolojide rol oynadığı, patogenezin bir çok faktörden etkilendiği tahmin edilmektedir. Genetik olarak yatkın bireylerde bazı çevresel faktörler tarafından hastalığı başlatan mekanizmaların tetiklendiği düşünülmektedir. Hastalıkla yakın ilişkili otoantikorların varlığı ve dokudaki yoğun lenfosit infiltrasyonu nedeniyle patogenetik sürecin otoantikorlar tarafından yürütüldüğüne inanılmaktadır
Çevresel tetikleyici faktörler arasında viral enfeksiyonlar ve ağız florasındaki bakteriler suçlanmıştır. Bazı incelemeler, retroviral enfeksiyonların (HIV-1, HTVL) SS’nun sebebi ya da gelişimine katkıda bulunan primer faktör olabileceğini ileri sürmektedir. Fakat retroviral enfeksiyonlar ile SS arasındaki nedensel ve etkilenim ilişkisi hala kurulamamıştır. Özellikle Epstein-Barr virüs (EBV) ile hastalık arasında ilişki olduğu, SS hastaların tükrük bezlerinde EBV genomunun olduğu iddia edilmiştir. Fakat tüm SS’lu hastalarda EBV genomu tespit edilememektedir. HCV, Herpesvirular ve enteroviruler SS etyolojisinde düşünülen ve araştırılan diğer viruslerdir. Bazı araştırmacılar ağız mukozasında mutant streptococ türleri ve Candida spp varlığı ile tükrük miktarındaki düşüklük arasında ilişki olduğunu ileri sürmüşlerdir (4, 5). Bu ajanların kronik inflamasyona, tükrük bezlerinde fonksiyon bozukluklarına ya da tükrük miktarında azalmaya neden olup olmadıkları konusu henüz tam açıklık kazanmamıştır
SS’nun genetik temellerinin olduğu bilinmektedir. Tek yumurta ikizleri, hayvan modelleri ve aday genlerle yapılan çalışmalarda genetik yatkınlığı olduğu görülmüştür. Özellikle obes olmayan diabetik (NOD) farelerde yapılan çalışmalarda 1. ve 3. kromozom üzerindeki bazı aday alleller tespit edilmiştir.
İnsanlarda yapılan çalışmalarda HLA gen polimorfizmlerinin primer SS gelişimiyle ilişkili olduğu gösterilmiş ve anti-Ro/anti-La oluşumuyla spesifik HLA alleleri arasındaki ilişki tanımlanmıştır. SS’nin patogenizinde rol alan normal immun sistemin farklı evrelerinde önemli roller oynayan IL-10, IL-4R, IL6, TNF-a, CTLA-4 ve MBL (Mannoz bağlayıcı leptin) gibi bazı moleküllerin genlerindeki polimorfik değişiklerin hastalık gelişimindeki etkilerini inceleyen bir çok çalışma yapılmıştır. Özellikle IL-10 ve TNF-a gen polimofizmlerin hastalık patogenezinde rol oynayabileceğini gösteren dataların sayısı fazladır
SS da, Ro ve La proteinlerine karşı gelişen otoantikorların(Anti-Ro/Anti-La)hastalık patogenezindeki rolleri tartışmalıdır. Bu proteinler normal immun sistemde self toleransa ile antijenik olarak tanınmaz iken timustan kaçan otoreaktif T lenfositler tarafından tanınması ve bunlara karşı antikorların sentezlenmesi olasıdır. Tükrük bezindeki apoptosuz nedeniyle oluşan aşırı hücre ölümü ve Ro proteinlerinin immun sistem tarafından tanınması bu otoantijenlerin primer immunojenik fonksiyon kazanmasına yol açabilir . Bununla beraber, Ro ve La antikorlarının serum seviyesi hastalık aktivitesi ile korele değildir.
Klinik
SS kseroftalmi (göz kuruluğu) ve kserostomi (ağız kuruluğu) birlikteliği ile prezente olmaktadır. Hastaların %30-50’sinde iki semptom birlikte görülmektedir. Ağız kuruluğu sıklıkla sorgulama bulgusudur. Yutkunma zorluğu, tekrarlayan diş enfeksiyonları, tuzlu veya baharatlı yiyeceklerden sonra ağrı ve konuşma güçlüğü ağız kuruluğunu gösterir.
Semptomlar sinsi gelişir ve çoğu kez birkaç yıl bu tanı düşünülmememektedir. Çünkü kuruluk şikayetleri ilaçlara (örneğin, antihistaminikler ve antidepresanlar), çevresel faktörlere veya yaşlılığa bağlanır. Bir çok hastada burun ve boğazda sıvı sekresyonu bozulur oral aftlara yatkınlık olmaktadır. Oral candidiasiz ve diş çürükleri sık görülür. SS’da oluşan diş çürüklerinin tedavisi zordur ve erken tedavi edilmesi gerekmektedir.
Göz kuruluğu sonucu gözde kaşınma, kum batması hissi ve aşırı hassasiyetten görmenin bulanıklaşmasına kadar görme il ilgili çeşitli şikayetler olabilmektedir. Nadiren ciddi kuruluktan kaynaklanan korneal ülserler nedeniyle görme kaybı gelişebilir.
Sjögren sendromunda tükrük bezlerinde ağrısız büyüme olur, sıklıkla da bilateraldir. Büyüme genellikle ağrısızdır ve yavaş yavaş gelişmektedir. Tek taraflı büyümelerde lenfoma gelişimi ve tükrük bezi infeksiyonları düşünülmelidir. SS hastalarda lenfoma insidansı artmıştır ve yaklaşık olarak hastaların % 5 inde lenfoma gelişmektedir.
Hastalıkta ekzokrin bezler dışındaki organlarında tutulumu mümkündür. Cilt belirtileri, palpabl veya nonpalpabl purpura, papüller, ürtikerial lezyonlar ve anüler lezyonlardır. Bazı hastalarda vaskülitik lezyonlar gelişebilir. RA ve SLE’ye benzer şekilde poliartralji ve artrit gelişmektedir. Artrit kemik erozyonu yapmaz. Reynaud fenomeni SS’da görülen diğer önemli belirtidir. Fibromyaljiye benzer şekilde yaygın kas ağrılarına neden olmaktadır.
Üst ve alt solunum yollarında kuruluğa bağlı semptomlar gelişmektedir. En sık görülen semptom kuru öksürüktür. SS’de bronşektazi, interstitiel pnömoni ve fibrosiz gibi akciğer tutulumları gelişebilir. Bu hastalarda sigara içimi akciğer hastalıkları için ek majör risk faktörüdür. Mukozalardan kaynaklanan lenfomaların (MALToma) insidansı artmaktadır.
Perikardit ve pulmoner arteriel hipertansiyon gelişebilir. Hastalıkta kardiak otonomik testler bozulmuştur ve otonomik nöropatiyi göstermektedirler. SS annelerin bebeklerinde anti-Ro ile ilişkili konjenital kalp blokları gelişebilir.
SS’da hem periferik hem de santral sinir sistemi tutulumu görülmektedir. Hastaların yaklaşık %20’sinde nörolojik bulgular vardır. Multibl skleroz ve Alzheimer benzeri santral sinir sistemi tutulumu gelişebilir. Vaskülitik etkilenimlere bağlı motor ve sensörial periferik nöropatiler oluşabilir. Böbreklerin etkilenmesi interstitiel nefrit, renal tübüler asidoz ve hipostenürik idrar şeklindedir. İnterstitiel nefrit gelişimi olabilir. Nadiren otoimmun hepatit ve pankreatit gelişebilir. SS’lu hastalarda depresyon ve anksiyete gibi psikiatrik bozukluklar ile hipotroidi gibi endokrinolojik bozukların görülme sıklığı artmaktadır