2018 Dünya Kanser İstatistikleri'ne göre pankreas kanseri, yıllık 458.918 yeni vaka ile en sık görülen 11. kanser idi. Ayrıca 2018 yılında bu kansere bağlı 432.242 yeni ölüm bildirildi; bu sayı kansere bağlı ölümlerin %4,5'inin oluşturmaktadır. Pankreas kanserinde yaşam kaybı oranlarının halen yüksek seyretmesi, etkili tedavi seçeneklerinin eksikliği ve bu hastalığın çoğunlukla ileri evrede tanı almasından kaynaklanmaktadır. Bu da bilim insanlarını yeni tedaviler aramaya teşvik etmektedir. Son yıllarda önem kazanan canlı kanser ilacı CAR T hücresel immünoterapisi de bu yöntemlerden biridir.
Farklı kanser türlerinin tedavisi için denenen ve ilk olarak 2017'de lösemi ve lenfoma tedavisinde FDA onayı alan CAR (kimerik antijen reseptör) T hücre tedavisi, şimdiye kadar solid / organ kanserlerinde kullanım onayı almamıştır. Aşağıda, CAR T hücre tedavisinin çalışma prensibi basitçe gösterilmektedir:
CAR T hücre tedavisinde farklı hücre zar moleküllerini hedef almakla birlikte, en çok çalışılan CD19 yüzey proteinidir. Ancak sağlıklı dokularda da yüksek miktarda sergilenen CD19’un istenmeyen yan etkilere yol açabilecek olması olası sorunların başında yer almaktadır.
Pankreas kanserini hücrelerini hedeflemek için MEZOTELİN proteini
Pankreas kanseri hücreleri üzerinde yüksek miktarda bulunan, tümörün yayılmasında ve tutunmasında rol alan mezotelin proteini, yeni bir CAR T hedefi haline gelmiştir. Mezoteline özgü olarak geliştirilen CAR T hücrelerinin etkili olarak mezotelin pozitif tümör hücrelerini tanıdığının yapılan çalışmalar ile gösterilmesi, ileri çalışmalar için umut oldu.
Philadelphia’daki Pennsylvania Üniversitesi Pankreas Kanseri Araştırma Merkezi Direktörü Dr. Gregory L. Beatty ve ekibi, mezotelin-özgü CAR T hücrelerinin (CARTmeso) etkinliğini araştırmak için çalışmalara başladılar. T hücreler üzerinde kalıcı olarak CAR reseptör sergilenmesini sağlayan modifikasyon tekniklerinin yanı sıra, geçici olarak CAR üretiminin sağlandığı RNA bazlı yöntemlerin daha güvenli olabileceği düşünmekteler. RNA platformu kullanılarak oluşturulan CARTmeso hücrelerinin güvenilirliği, uygulanabilirliği ve etkinliği 6 hasta ile gerçekleştirilen faz 1 klinik çalışmasında test edildi. Çalışma sonunda doz azaltımına neden olan bir yan etki ve sitokin salınım sendromu gözlenmedi. En sık karşılaşılan yan etkinin yorgunluk ve karın ağrısı olduğu belirlenirken bu durumun pankreas kanserinin kendisinden kaynaklı olabileceği öne sürülmektedir.
CAR T hücre tedavilerinin solid (organ) tümörlerde etkinliklerinin azalmasına neden olan farklı ilaç direnç mekanizmaları vardır:
- tümöre karşı etkili olan T hücrelerin katı tümör bölgelerine ulaşmasına ve
- tümör mikroçevresini aşmasına karşı direnç.
Dr. Beatty elde ettikleri diğer sonuçları şu şekilde açıklıyor; "Bazı hastalarda CAR T hücrelerinin tümör bölgesine akın ettiklerini gözlemledik. Bununla birlikte, tümör içinde saptanan CAR T hücrelerinin oldukça düşük seviyede olduğu tespit edildi. Mezoteline özgü olarak oluşturulan CARTmeso hücreleri tüm tümör biyopsilerinde olmasa da bazılarında tespit edildi. Bu da bize tümör bölgesine hareketi engelleyen zorluklar olduğunu göstermektedir."
CAR T-hücre tedavisinin henüz katı tümörlere karşı etkili olduğu kanıtlanmamış olsa da pankreas kanseri hücrelerinin yüzeylerinde yoğun bir şekilde bulunan mezotelin proteinlerini hedefleyen yeni bir CAR T hücre tedavisi, erken klinik çalışmalarda etkili olabileceğine dair belirtiler göstermekte ve pankreas kanserinin tedavisi için umut olmaktadır.