Özet: Nörotransmisyonu sağlayan hayati bir enzim olan V-ATPase, saatlerce süren molalarda bile rastgele açılıp kapanabiliyor.
Kaynak: Kopenhag Üniversitesi
Memeli beyni hakkında daha fazla bilgi edinmek için yeni bir atılımda, Kopenhag Üniversitesi araştırmacıları inanılmaz bir keşifte bulundular. Yani beyin sinyallerini sağlayan hayati bir enzim rastgele açılıp kapanıyor, hatta saatler süren “iş molaları” alıyor.
Bu bulguların beyni anlamamız ve farmasötiklerin gelişimi üzerinde büyük bir etkisi olabilir.
Bugün, keşif kapağında Doğa.
Milyonlarca nöron, düşünceleri ve anıları şekillendirmek ve bedenlerimizi istediğimiz gibi hareket ettirmemize izin vermek için sürekli olarak birbirleriyle mesajlaşıyor. İki nöron bir mesaj alışverişinde bulunmak için buluştuğunda, nörotransmiterler benzersiz bir enzim yardımıyla bir nörondan diğerine taşınır.
Bu süreç, nöronal iletişim ve tüm karmaşık organizmaların hayatta kalması için çok önemlidir. Şimdiye kadar, dünya çapındaki araştırmacılar, bu enzimlerin sürekli olarak temel sinyalleri iletmek için her zaman aktif olduğunu düşünüyorlardı. Ancak bu durumdan çok uzak.
Kopenhag Üniversitesi Kimya Bölümü’nden araştırmacılar yenilikçi bir yöntem kullanarak enzimi yakından incelediler ve aktivitesinin rastgele aralıklarla açılıp kapandığını keşfettiler ki bu önceki anlayışımızla çelişiyor.
“Bu, ilk kez bu memeli beyin enzimlerini her seferinde bir molekül olarak inceleyen biri oldu ve sonuçtan çok etkilendik. Popüler inanışın aksine ve diğer birçok proteinin aksine, bu enzimler dakikalarca hatta saatlerce çalışmayı durdurabilir. Kopenhag Üniversitesi Kimya Bölümü Geometrik Olarak Tasarlanmış Hücresel Sistemler merkezinden çalışmayı yöneten Profesör Dimitrios Stamou, “Yine de, insanların ve diğer memelilerin beyinleri mucizevi bir şekilde çalışabiliyor” diyor.
Şimdiye kadar, bu tür çalışmalar bakterilerden elde edilen çok kararlı enzimlerle yürütülüyordu. Yeni yöntemi kullanan araştırmacılar, ilk kez farelerin beyinlerinden izole edilen memeli enzimlerini incelediler.
Bugün, araştırma yayınlandı Doğa.
Enzim değiştirme, nöronal iletişim için geniş kapsamlı etkilere sahip olabilir.
Nöronlar, nörotransmitterleri kullanarak iletişim kurar. Mesajları iki nöron arasında aktarmak için, nörotransmitterler önce küçük membran keselerine (sinaptik veziküller adı verilir) pompalanır. Mesaneler, nörotransmiterleri depolayan ve bunları yalnızca bir mesaj iletme zamanı geldiğinde iki nöron arasında serbest bırakan kaplar görevi görür.
V-ATPase olarak bilinen bu çalışmanın merkezi enzimi, bu kaplardaki nörotransmiter pompalarına enerji sağlamaktan sorumludur. Bu olmadan, nörotransmitterler kaplara pompalanamaz ve kaplar, nöronlar arasında mesaj iletemezdi.
Ancak çalışma, her kapta yalnızca bir enzim olduğunu gösteriyor; bu enzim kapandığında, nörotransmitterlerin kaplara yüklenmesini sağlayacak daha fazla enerji kalmayacaktır. Bu tamamen yeni ve beklenmedik bir keşif.
“Nörotransmiterleri kaplara yüklemenin son derece kritik sürecinin, kap başına yalnızca bir moleküle devredilmesi neredeyse anlaşılmaz. Özellikle de bu moleküllerin %40’ının kapalı olduğunu bulduğumuzda,” diyor Profesör Dimitrios Stamou.
Bu bulgular pek çok ilginç soruyu gündeme getiriyor:
“Kapların enerji kaynağının kapatılması, birçoğunun gerçekten nörotransmitter içermediği anlamına mı geliyor? Boş kapların büyük bir kısmı nöronlar arasındaki iletişimi önemli ölçüde etkiler mi? Eğer öyleyse, bu nöronların üstesinden gelmek için evrimleştiği bir ‘sorun’ mu yoksa beyindeki önemli bilgileri kodlamanın tamamen yeni bir yolu olabilir mi? Sadece zaman gösterecek, ”diyor.
V-ATPase için ilaçları taramak için devrim niteliğinde bir yöntem
V-ATPase enzimi önemli bir ilaç hedefidir çünkü kanserde, kanser metastazında ve diğer bazı yaşamı tehdit eden hastalıklarda kritik roller oynar. Bu nedenle V-ATPase, antikanser ilaç geliştirme için kazançlı bir hedeftir.
V-ATPase için ilaçları taramaya yönelik mevcut tahliller, milyarlarca enzimden gelen sinyalin aynı anda ortalamasının alınmasına dayanmaktadır. Bir ilacın ortalama etkisinin bilinmesi, bir enzim sürekli olarak zamanında çalıştığı veya enzimler çok sayıda birlikte çalıştığı sürece yeterlidir.
“Ancak, artık ikisinin de V-ATPase için doğru olmadığını biliyoruz. Sonuç olarak, bir ilacın istenen etkisini anlamak ve optimize etmek için bireysel V-ATPazların davranışını ölçen yöntemlere sahip olmak birdenbire kritik hale geldi” diyor makalenin ilk yazarı Dr. Elefterios Kosmidis, Department of Chemistry , Laboratuvarda deneylere öncülük eden Kopenhag Üniversitesi.
Burada geliştirilen yöntem, ilaçların tek V-ATPase moleküllerinin proton pompalaması üzerindeki etkilerini ölçebilen ilk yöntemdir. Altın standart yama kelepçe yönteminden bir milyon kat daha küçük akımları algılayabilir.
V-ATPase enzimi hakkında gerçekler:
Ayrıca bakınız
- V-ATPazlar, hücre zarları boyunca protonları pompalamak için ATP moleküllerini parçalayan enzimlerdir.
- Tüm hücrelerde bulunurlar ve hücrelerin içindeki ve/veya dışındaki pH/asitliği kontrol etmek için gereklidirler.
- Nöronal hücrelerde, V-ATPazlar tarafından oluşturulan proton gradyanı, sinaptik bağlantılarda müteakip salınım için nörotransmiterler olarak adlandırılan nörokimyasal habercileri sinaptik veziküllere yüklemek için enerji sağlar.
Bu nörobilim araştırma haberleri hakkında
Soyut
Ultra yavaş mod değiştirme yoluyla memeli beyni V-ATPase’in düzenlenmesi
Vakumlu tip adenozin trifosfatazlar (V-ATPazlar), F tipi ATP sentazlarıyla yapısal olarak ilişkili olan elektrojenik döner mekanoenzimlerdir. Çok sayıda hücresel işlem için elektrokimyasal proton gradyanları oluşturmak üzere ATP’yi hidrolize ederler.
Nöronlarda, tüm nörotransmitterlerin sinaptik veziküllere yüklenmesi, sinaptik vezikül başına yaklaşık bir V-ATPase molekülü tarafından enerjilendirilir. Bu gerçek tek moleküllü biyolojik sürece ışık tutmak için, tek sinaptik veziküllerde tek memeli beyni V-ATPazlar tarafından elektrojenik proton pompalamayı araştırdık.
Burada, V-ATPazların, bakteriyel homologların dönüşünü gözlemleyerek ve katı ATP-proton eşleşmesini varsayarak önerildiği gibi, zaman içinde sürekli olarak pompalanmadığını gösteriyoruz.
Bunun yerine, stokastik olarak üç ultra uzun ömürlü mod arasında geçiş yaparlar: proton pompalama, aktif olmayan ve proton sızdıran. Özellikle, pompalamanın doğrudan gözlemlenmesi, fizyolojik olarak ilgili ATP konsantrasyonlarının içsel pompalama hızını düzenlemediğini ortaya çıkardı.
ATP, proton pompalama modunun anahtarlama olasılığı yoluyla V-ATPase aktivitesini düzenler. Buna karşılık, elektrokimyasal proton gradyanları, pompalama hızını ve pompalama ve aktif olmayan modların değiştirilmesini düzenler.
Mod değiştirmenin doğrudan bir sonucu, sinaptik veziküllerin elektrokimyasal gradyanındaki, nörotransmiterlerin proton güdümlü ikincil aktif yüklemesinde stokastikliği getirmesi beklenen ve bu nedenle nörotransmisyon için önemli etkileri olabilecek, ya hep ya hiç stokastik dalgalanmalardır.
Bu çalışma, ultra yavaş mod değiştirmenin mekanik ve biyolojik önemini ortaya koyuyor ve vurguluyor.
Kaynak ve İleri Okuma: https://neurosciencenews.com/brain-enzyme-switch-21940/