Prostat kanserlerinin bazılarının nasıl daha agresif bir tipe dönüştüğü keşfedildi
Anti-androjen (hormon baskılama) tedavilerin geliştirilmesi, prostat kanseri tedavisinde devrim yaratmıştır. Ancak bu tip hedefe yönelik tedavileri alan bazı erkek hastalarda tedaviye direnç gelişir ve prostat kanseri hücreleri nöroendokrin karakter kazanır. Nöroendokrin prostat kanseri (NEPK) için etkili bir tedavi bulunmamaktadır. Şubat 2019‘da Cancer Cell‘de yayımlanan çalışmada, prostat kanserinin nasıl agresif nöroendokrin karakter kazandığı keşfedildi. Metabolik olaylarda ve epigenetik mekanizmalardaki değişiklikler, prostat kanserinin tedaviye dirençli olmasını sağlıyor.
- İlgili konu: Prostat kanseri hakkında her erkeğin bilmesi gerekenler
Prostat kanseri, erkeklerde kanser ilişkili yaşam kaybında ikinci sıradadır. Prostat kanseri hücreleri, testosteron gibi androjen (erkeklik) hormonlarını kullanarak büyür. Abirateron ve enzalutamid gibi hedefe yönelik tedaviler, bu hormonları bloke ederek pek çok hastada yaşam süresini uzatmıştır. Ancak, bu tedavileri alan ileri evre prostat kanserli erkeklerin tamamına yakınında tedaviye direnç meydana gelmektedir. Prostat kanseri hücreleri tümör mikroçevresini tekrardan modelleyerek ve çeşitli stratejiler geliştirerek tedaviye direnç göstermektedir. Yayımlanan bu yeni çalışmada, metastatik nöroendokrin prostat kanserine (NEPK) sahip erkek hastalardan alınan doku örnekleri, prostat kanser hücreleri ve NEPK fare modelleri analiz edilmiştir.
Araştırma sonuçlarına göre;
• NEPK hücrelerinde Protein Kinaz C lambda/iota (PKCλ/ι) proteininin aktivitesinin düştüğü gözlemlendi. Protein kinaz C, önemli bir tümör baskılayıcı gendir. Bu genin aktivitesinin düşmesi, kanserin agresif karakter kazanmasını sağlamaktadır.
• NEPK hücreleri, serin adlı metabolitin sentezini artırmaktadır. Serin, esansiyel (temel) olmayan amino asitlerden birdir. Bu sebeple, serin sentezini bloke etmek etkili ve düşük yan etkili bir kanser tedavi stratejisi olabilir.
• Aynı zamanda, NEPK hücreleri mTORC1/ATF4 adlı hücresel yolağı kullanarak serin sentezini artırmaktadır. Bu durum, lizozomların doğru pozisyon almasını ve epigenetik düzenlemelerin de yapılmasına olanak sağlamaktadır.
Aşağıda, çalışmanın grafik özeti görülebilir:
Peki bu çalışma bize ne ifade ediyor?
• Nöroendokrin prostat kanserinde, prostat kanseri hücreleri tamamıyla farklı bir karakter kazanır. Hedef alınan androjen reseptörleri bile değiştirir, bu sebeple güncel hedefe yönelik tedaviler fayda sağlamamaktadır.
• Bu çalışma, prostat kanserinin nöroendokrin karaktere dönüşmesini sağlayan mekanizmanın tanımlanması yönünden önemlidir. Bulgular, yeni nesil etkili tedavilerin geliştirlmesine olanak sağlayabilir.
• Araştırmada ayrıca, 2010 yılında myelodisplastik sendrom adlı bir hematolojik hastalığın tedavisinde FDA onayı alan desitabin adlı ilacın, NEPK için de etkili olabileceği belirtilmiştir. Bu durum, henüz deneysel aşamadadır. Klinik çalışmalarda etkinliğinin gösterilmesi gerekmektedir. Desitabin, hipometilasyon özelliği olan ve epigenetik mekanizmaları hedef alan bir ilaçtır.
MiguelReina-Campos ve ark.
Increased Serine and One-Carbon Pathway Metabolism by PKCλ/ι Deficiency Promotes Neuroendocrine Prostate Cancer.
Cancer Cell, 28 February 2019.