Plazminojen aktivatör inhibitör-1 4G/5G gen polimorfizminin iskemik inme riski üzerine etkisi
Abstract
İnme erişkin yaş grubunda mortalite ve uzun dönem sakatlığın önemli bir sebebidir. Akut inme tedavisindeki gelişmelere rağmen hala ağır sakatlığa yol açmaktadır ve tüm dünyada kalp hastalıkları ve kanserden sonra üçüncü sırada gelen ölüm sebebidir. İyi bilinen risk faktörlerine serebrovasküler olayların sadece üçte birinde rastlanılmaktadır. Genetik faktörler de vasküler hastalıkların etiyolojisinde önemli bir rol oynamaktadır. Arteriyel trombüs oluşumunun inme patogenezinde esas unsur olduğuna inanılmaktadır. Bu nedenle koagülasyon ve fibrinolitik sistem bozukluklarının bu süreçte önemli rol oynadığı düşünülebilir. Plazminojen aktivatör sistem bu iki sistem arasındaki dinamik dengede merkezi bir rol oynar. Plazminojen aktivatör sistem, doku-plazminojen aktivatör (t-PA) ve plazminojen aktivatör-1 (PAI-1)’ i de içeren farklı protein ve enzimlerden oluşur. Plazmin fibrinolitik sistem ve fibrin pıhtısının eritilmesinde esas enzimdir. Plazminin plazminojene dönüşümü t-PA tarafından katalize edilir ve PAI-1 ile inhibe edilir. Bu nedenle yüksek PAI-1 aktivitesi fibrinolitik sistem aktivitesinin düşmesine neden olur. Ayrıca yüksek PAI-1 aktivitesi ateroskleroz, tromboembolik hastalıklar ve inme ile de ilişkilidir. Plazma PAI-1 seviyelerini etkileyen -675 4G/5G insersiyon/delesyon polimorfizmi ve -844 G/A tek nükleotid polimorfizmi gibi çeşitli polimorfizmler tanımlanmıştır. Biz bu çalışmada PAI-1 4G/5G polimorfizminin inme riski üzerindeki etkisini araştırdık. Vaka-kontrol çalışmamız Başkent Üniversitesi Ankara Eğitim ve Araştırma Hastanesinde yürütüldü. İnme, ani yerleşen ve 24 saatten uzun süren veya ölümle sonuçlanan vasküler nedenler dışında bir sebep saptanamayan, serebral fonksiyonlardaki fokal veya global bozulmalar şeklinde belirlendi. İskemik inme hastalarının tanısı klinik bulgulara dayanarak konuldu ve bilgisayarlı beyin tomografisi (BBT) ya da manyetik rezonans görüntülemesi (MRG) ile doğrulandı. 99 iskemik inme ve inme hikayesi olmayan, yaş uyumlu 97 kontrol hastası çalışmaya dahil edildi. PAI-1 genotipi polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) kullanılarak belirlendi. 4G/5G polimorfizminin inme riskine katkısını belirlemeye yönelik, genotip dağılımını değerlendirdik. Büyük arter aterosklerozu (n=37), küçük damar aterosklerozu (n=43) ve kardiyoembolik inme (n=19) grupları kendi aralarında ve kontrol grubu ile genotip sıklığı açısından karşılaştırıldı. 4G/5G polimorfizminin dağılımı açısından hem bazal koşullardaki inme ve kontrol grubu arasında hem de inme alt grupları arasında bir fark saptamadık. Bu sonuçlar 4G/5G polimorfizmi ile yüksek inme riski arasında bir ilişki olmadığını düşündürmektedir. İskemik inme patogenezi karmaşık ve multifaktöriyeldir. PAI-1 varyantları ancak belirli çevresel ve genetik faktörlerle birleştiğinde riski arttırıyor olabilir. Bununla beraber PAI-1 aktivitesinin belirlenmesi 4G/5G genotipinin değerlendirilmesinden daha anlamlı gibi görünmektedir. Gelecekte bu genotipin akut stres durumlarında iskemik inme riskine katkısı da araştırılmalıdır. Stroke is a major cause of mortality and long-term disability in the adult population. Despite recent advances in acute stroke therapy, stroke remains the leading cause of severe disability and the third leading cause of death, after heart disease and cancer, in the world. The well-established risk factors account for only one third of cerebrovascular events. Genetic risk factors play an important role in the aetiology of vascular diseases. Arterial thrombus formation is believed to be an essential event in the pathogenesis of stroke. Therefore, it is conceivable that impairment of the coagulation or fibrinolytic system plays an important role in this process. The plasminogen activator system plays a central role in dinamic balance of between these two system. Plasminogen activator system comprises distinct proteins and enzymes, including tissue-type plasminogen activator (t-PA) and PAI-1. Plasmin is the major enzyme in the fibrinolytic system and lyses fibrin clots. The conversion of plasminogen to plasmin is catalyzed by t-PA and is inhibited by PAI-1. Therefore, a high plasma level of PAI-1 is associated with reduced fibrinolytic activity. Moreover, high PAI-1 activity is associated with atherosclerosis, thromboembolic disorders and stroke. Several polymorphisms within the PAI-1 gene have been described that influence PAI-1 levels, including the -675 4G/5G insertion-deletion mutation and the -844G/A single nucleotide polymorphism. We investigated the roles of the 4G/5G genotype of PAI-1 gene as risk factors of stroke in this study. This case-control study was conducted in the Neurology Department of Ankara Training and Resarch Hospital, Başkent University. Stroke was defined as rapid development of clinical signs of focal or global disturbance of cerebral function, with symptoms lasting 24 hours or longer or leading to death, with no apparent cause other than vascular origin. Ischemic stroke was diagnosed according to clinical findings and was confirmed by computed tomography scan or magnetic resonance imaging. One hundred patients with ischemic stroke and 100 age matched control subjects who had no history of stroke were enrolled. PAI-1 genotype was determined with the use of polymerase chain reaction (PCR). To assess the effects of the 4G/5G polymorphism on stroke risk, we determined the genotype distribution and then we compared the genotype frequencies in patients with large artery atherosclerosis (n=89), small artery atherosclerosis (n=88) and cardioembolic ischemic (n=19) stroke with those in control grups. We failed to demonstrate a significant association between the 4G/5G polymorphism and ischemic stroke under basal conditions and also ischemic stroke subtypes. These results suggest that there is no significant association of the 4G/5G genotype of PAI-1 gene with a higher risk of stroke, although this genetic variant seems to be a useful marker of fibrinolytic activity and thrombogenic predisposition. The pathogenesis of ischemic stroke is multifactorial and complex. We speculate that PAI variants affect risk only in concert with other specific environmental and genetic factors. Otherwise, the determination of plasminogen activator inhibitor type-1 function seems to have much more clinical importance than the determination of the 4G/5G polymorphism. İn the future, the effect of this genotype on the risk of ischemic stroke under stressful conditions, should also be investigated.