Proteinler düz bir amino asit zincirleri halinde sentezlenir ve aktive olmak için 3D şekillerini almak adına katlanırlar. Proteinlerin yanlış katlanmaları ve agregasyonları (kümelenmeleri), Alzheimer hastalığı, Parkinson hastalığı, ALS (amiyotrofik lateral skleroz) gibi nörodejenaratif hastalıkların yanı sıra kanser oluşumuna sebep olabilmektedirler. Bu yanlış modifikasyona sahip ve hastalığa sebep olan proteinler prionlar olarak tanımlanmaktadır. Yanlış katlanan ve kümelenen bu proteinler, protein inaktivasyonuna yol açarken agregarlar (kümeler), hücre içi işlevlere veya hücreden hücreye sinyallere müdahale ederek toksisiteye sebep olabilirler.
Yanlış katlanmış p53 proteininin kümelenmesi
TP53 geni tarafından yapımı sağlanan p53 proteini tüm hücrelerde bulunur ve tümör baskılayıcı olarak görev alır. DNA hasarlarının veya diğer hücresel streslerin ardından, protein fosforile edilip stabilize edildikçe p53 seviyesi yükselir, bu da hücre döngüsünü duraklatarak DNA onarımını kolaylaştırır veya hasarlı hücreleri apoptoza yönlendirir.
Uzun zamandır da bilinmektedir ki insan tümörlerinin %50’sinden fazlasında p53’ün mutasyonları saptanmıştır. Daha yakın zaman çalışmalarında ise mutasyona uğramış olan p53’ün tümörlerde ve kanser hücre hatlarında kümeler oluşturduğu gösterilmiştir. Ayrıca, p53 agregatlarının (kümelerinin), prionların hücreden hücreye aktarımına benzer bir şekilde hücreler arası yayıldığı da saptanmıştır.
Fareler üzerinde yapılan deneyde, p53 mutasyonuna sahip ve agregasyon gözlemlenen fareler ve hastalarda, mutasyon olan fakat agregasyon olmayanlara göre daha çok tümör varlığı tespit edilmiş ve bu durum agregasyona eğilimli p53’ün varlığı ile ilişkilendirilmiştir. Bu bulgular, p53’ün gerçek bir prionoid olduğunu ve metastaz oluşumunda önemli bir rol oynadığını göstermiştir.
Toplanmanın altında yatan mekanizmalar, protein yanlış katlanma bozuklukları arasındaki farklılıkları göstermektedir. Agregatlar, hücre içi ve hücre dışından olabilir ve hem hücre içi hem de hücre dışı toksisitelere sebep olabilirler.
Terapötik stratejiler için p53 agregasyonunun hedeflenmesi
Bir pronoid olan p53’ün agregasyonunun bazı kanserlerde önemli bir rol oynadığı bulgularına dair bulgular, özellikle p53 agregasyonuna müdahale eden yeni terapötik stratejilerin yolu açmıştır. Şaperonlar, protein katlanmasında görevli bir başka ısı şoku protein (heast shock proteins) gruplarıdır. Şekil 1’de gösterildiği gibi, Şaperon kompleksi HSP90-histon deasetilaz 6’nın (HDAC6) kanser hücrelerinde yukarı regüle edildiği ve p53 agregatlarını stabilize edildiği gösterilmiştir.
Yakın zamanda onaylanmış olan HSP90 inhibitörleri, p53’ün topaklaşmaya yatkın bir versiyonunu gösteren farelerde tümör büyümesini azalttı ve hayatta kalma süresini uzattı. Diğer p53 eksikliği olan fareler ise HSP90 inhibitör tedavisinden etkilenmediler. Ayrıca, p53’ün amiloide bağlantı segmentini bağlayan bir peptit de p53 agregasyonunu önler ve fonksiyonunu yeniden düzenler, hücre ölümünü ve tümör gerilemesini indükler. Bu nedenle kanser tedavisinin seyri yalnızca mutasyona uğramış bir genin kimliğine bağlı olmadığı aynı zaman mutasyon tipini de hesaba katmak gerektiği önerilmektedir.
Şekil 1: HSP70’in aşırı ekspresyonu ve HSP90’ın inhibisyonu, yanlış katlanmış proteinlerin degredasyonunu artırır.
Sonuç
Protein sentezinden proteinlerin fonksiyonel olarak aktif oldukları forma gelmelerine kadar olan süreçte, hala proteinlerin nasıl katlandığına dair bilgi eksikliği bulunmaktadır. Bunların da ötesinde yanlış katlanmış olan proteinlerin kümelenmesi de ileri problemlere yol açmaktadır.
Kanserde henüz p53 proteininin yanlış katlanmasının ve kümelenmesinin kanserin metastazı ile olan ilişkisi öngörülmüştür. Ayrıca burada etkili yolakları hedef alan terapötik seçenekler metastazın gerilemesine katkı da sağlamıştır. Ancak fareler üzerinde denenen bu uygulamaların insanlarda işe yarayıp yaramadığını anlamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç duyulmaktadır.
Ayrıca, prionlar ile ilgili yapılan çalışmalarda farklı protein agregasyonları arasında yapılan çalışmalarda bazı benzerlikler de tespit edilmiştir. Bu, farklı agregasyonların kısmen de olsa aynı yollarla toksisite sergilediğini göstermektedir. Yeni teknolojik gelişmeler ile birlikte bu bulgular, gelecekteki tüm proteinlerin yanlış katlanmasına bağlı olan hastalıkların etkili tedavilerinin geliştirilmesine izin verebilecektir.