1398 yılında Kadı Burhaneddin’in Sivas yakınlarında Akkoyunlulara yenilerek esir düşmesi ve öldürülmesinin ardından şehir halkı topraklarını Akkoyunlu hükümdarı Karayülük Osman Bey’e vermek istemediler ve direndiler. Osman Bey’e karşı Tatarlardan yardım istediler. Ancak bunların da yenilerek geri çekilmesinden sonra şehrin yağmalanmasından korkan halk Osmanlı padişahı Yıldırım Bayezid’e haber gönderdi ve onun şehri teslim almasını istedi. Bunun üzerine Yıldırım Bayezid , büyük oğlu Süleyman Çelebi’yi mühim bir kuvvetle Sivas’a gönderdi. Osmanlı kuvvetleri Karayülük Osman Bey’in kuvvetlerini mağlup ettiler ve Sivas’ı teslim aldılar .Böylece 1398 yılında Sivas,Kayseri,Tokat,Niksar bölgeleri Osmanlı hakimiyetine geçti. Bayezid’de oğlu Süleyman Çelebi’yi bu bölgeye vali olarak tayin etti .Yıldırım Bayezid’in 1402 Ankara Savaşı’nda Timur’a yenilmesinin ardından Osmanlı Devleti Fetret Devrine girdi.
Bu dönemde Sivas’ın hakimiyeti tekrar Kadı Burhaneddin’in damadı Mezid Bey’e geçti.Mezid Bey Timur’dan menşur alarak şehre hakim oldu.Timur felaketiyle Sivas şehri her bakımdan büyük bir tahribat gördü, sosyo – ekonomik ve demografik açıdan şehirde büyük oranda yıkım yaşandı.
Sivas bölgesi için XVI. asır iç karışıklıklar, isyanlar ve yağmaların yaşandığı bir dönem oldu. II.Bayezid döneminde başlayan bu tür hareketler; şehzade mücadeleleri yüzünden yayıldı Bu dönemde ortaya çıkan “ŞAHKULU İSYANI” Antalya’dan Sivas’a kadar olan bölgede büyük bir katliam ve tahribata neden oldu.1514 yılında Yavuz Sultan Selim’in kazandığı Çaldıran Savaşı,
Anadolu üzerinde emelleri olan Safevilere büyük bir darbe indirdi ve bölge bir durulma içerisine girdi. Ancak XVI. Ve XVII. yüzyıllarda değişik zamanlarda toplumsal ve ekonomik sebeplerle ortaya çıkan CELALİ İSYANLARIda Anadolu halkının zaten var olan sıkıntılarının artmasına, bu bölgede Osmanlı Devleti’nin İran’la ve isyanlarla sürekli mücadelesine sebep oldu. XVI. ve XVII . Yüzyıllarda Sivas bölgesini önemli ölçüde etkileyen isyanlar ve iç karışıklıklar XVIII. ve XIX .asırda eşkıyalık faaliyetleri şeklinde devam etti .Fakat genel olarak Osmanlı Devleti’nin yıkılma sürecine girdiği XIX. Yüzyılın ortalarına kadar şehirde önemli gelişmeler yaşandı ve halk genelde sakin bir hayat sürdü.