2 VASKÜLER KALSİFİKASYON ESRD li hastalarda kardiovasküler hastalık ölüm riski artmıştır.Vasküler kalsifikasyon özellikle son dönem böbrek yetmezlikli hastalarda kardiyovasküler hastalık mortalite ve morbiditesi ile ilişkilidir.Son yıllarda daha iyi tanımlamıştır.
3 Vasküler kalsifikasyon y arası SDBY li diyaliz hastaların da yapılan bir çalışmada BT ile coroner arter kalsifikasyonu değerlendirildiginde;% 88 inde koroner kalsifikasyonkontrol grubunda % 5 di.Goodman WG, al:Coronary-artery calcifi cation in young adults with end-stage renal disease who are undergoing dialysis.N Engl J Med 2000;
4 Vasküler kalsifikasyon Postmortem patolojik çalışmada kontrolle karşılaştırıldığında diyaliz hastalarında daha büyük intimal kalsifikasyon saptanmış.Schwarz U, et al:Morphology of coronary atherosclerotic lesions in patientswith end-stage renal failure. Nephrol Dial Transplant 2000
5 Vasküler kalsifikasyon Damar duvarında iki bölgede olusurİntimaAterosklerozMedyaDiyabet, yaşlılık, üremiArterial stiffness
15 Vasküler kalsifikasyon mekanizma Yüksek serum Ca ve P düzeyi ( Ca x P)İnsan vasküler düz kas hücresi ( VSMC )↑ Pi düzeylerine maruz bırakıldıgında ekstraselüler matrixle ilişkili Ca-P çöküntüsü oluşur↑ Ca düzeyi benzer etki oluşturur.Na-P kotransporter (pit-1)inhibitörü fosfonoformik asit ile inhibe edilebilir.
17 Vasküler kalsifikasyon Hücre içine P alınımıma bağlı aktif bir süreçİntrasellüler ↑ Pi, kalsifikasyonu Cbfa-1 ( core- binding faktor 1) üretimi yoluyla uyarır ?Cbfa-1 osteogenezis düzenleyicisidir.VSMCs ve osteoblastlar mezenkimal prekürsörlerden gelişir.
18 Smooth Muscle Cells + Phosphorus Cbfa1Mineralizing BASMCs express the bone determining transcription factor, Cbfa1. Total RNA was extracted from BASMCs grown in either the presence (+) or absence (-) of ßGP for the indicated times.A. Day 10 calcified cultures (+), oligonucleotide primers directed to mouse Cbfa1. O osteoblast positive control.B. Northern blot using 32P-labeled Cbfa1 cDNA probe and 18S ribosomal RNA probe.C. Bone determining transcription factor (Cbfa1) levels.+_Steitz, et al. Cir Research, 2001,89:147.
19 Vasküler kalsifikasyon matriks vezikülleri Küçük membranla çevrili hücresel kaynaklı kalıntılardır.Kristalizasyon için başlangıç yeri.İn vitro, benzer apopitotik kalıntıların VSMC den salındığı gösterildi.Ca ve Pi, VSMC ölümüne veya matriks vezikülleri salınımına neden olurlar.Matriks veziküllerinin fagositozu ??
23 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri İn vivo serumda Ca ve Pi karışık olmalarına rağmen apatit yapısı oluşmaz.Dogal inhibitörler?
24 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Matriks GLa proteinYaygın damar yatağı kalsifikasyonu olan farelerde bu alanlarda saptanmışMatriks vezikülleri içinde de bulunduVarfarin, MGP in posttranslasyonal modifikasyonunu azaltırVarfarin kullanımı kalsifilaksili bazı vakalarla ilişkilendirilmiş.
25 Matrix Gla Protein çalışması Kumadin MGP yi azaltarak ralatda vasculer kalsifikasyonu arrtırabilir.Price PA, Faus SA, Williamson MK: Arterioscler Thromb Vasc Biol 20: , 2000.Alizarin red ile boyanmış kalsifik arterler– / –+ / +MGP Knockout MouseLuo G et al: Nature 386: 78-81, 1997.
26 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri Matriks GLa proteinGen mutasyonununda Keutel sendromu olusurPulmoner arter darlığı ve kıkırdak kalsifikasyonu vb.
28 Vasküler kalsifikasyon Matriks GLa protein↑ Ca düzeyleri Ca duyarlı reseptörler yoluyla VSMC de MGP expresyonunu arttırarak kalsifikasyona karşı koruyucu olabilir.Kalsimimetikler de bu yolla kalsifikasyonu inhibe edebilirler.
29 Na Pi Pi Ca X P Artmış Pi NPC SMC genes Cbfa-1 AP Vasküler kalsifikasyon mekanizmasıNaPiArtmış PiNPCCa X PAortic VSM CellPiSMC genesCbfa-1alkalinephosphataseAPDegradesCa/P loadedmatrix vesiclespyrophosphatecalcium-binding proteinscollagen-rich ECMMatrix MineralizationModified from Giachelli, CM, AJKD ,2001
30 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri FetuinSerumda kalsifikasyonun majör inhibitörüCa-Pi içeren solusyonda apatit kristal formasyonunu güçlü şekilde inhibe eder
32 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri FetuinDiyaliz hastası erişkinlerde düzeyinin düşük olduğu gösterilmişFetuinA VSMC veziküllerinde saptanmıştırFetuin A düzeyi ile BT ile ölçülen koroner kalsifikasyon skoru arasında negatif korelasyon saptanmıştır.Association of low fetuin-A (AHSG) concentrationsin serum with cardiovascular mortality in patients on dialysis: A cross-sectional study. Lancet 2003;
33 Serum fetuin-A and aortic calcification in hemodialysis patients MARI ODAMAKI, TOMOMI SHIBATA, TAKAKO TAKITA,and HIROMICHI KUMAGAI Shizuoka, Japan
34 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri PirofosfatPirofosfat ile enkübe edilen rat aortik halkalarında yüksek Pi ve Ca düzeylerine ragmen kalsifikasyon oluşmadığı gösterilmiştir.Mekanik bir hasar kalsifikasyon ile sonuçlanmıştırMGP ve Fetuin gibi matriks veziküllerinde de tespit edilmişlerdir .
35 Vasküler kalsifikasyon inhibitörleri PirofosfatPirofosfattan oluşturulan hücre yüzeyi ENPP1 ( ektonükleotid pirofosfat fosfodiesteraz ) enzimindeki mutasyon infantil idiyopatik arteryal kalsifikasyona yol açar.Musküler damarların internal elastik laminasının kalsifikasyonu ile karakterizedir.Yaşamın ilk 6 ayında ölümle sonuçlanır.
36 Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Prekalsifik faktörler ?Üremik serumda bekletilen VSMC de normal serumla karşılaştırıldığında osteoblastik transkripsiyon faktör Cbfa1 yüksek düzeyde bulunmuştur ve kalsifikasyonunu arttığı gösterilmiştir.
37 Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Kemik morfogenetik protein (BMP-2)Mezenkimal stem cell hücrelerinde güçlü osteojenik diferansiasyon faktörüdürKalsifiye arterlerde expresyonunun arttıgı saptanmıştır.Normal serumla karşılaştırıldığında üremik serumda 2 kat fazladır.
39 Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Bu etki scaver reseptör (SRA1) blokajıyla inhibe edildi.SRA1 çöpçü makrofajların fagositik fonksiyonlarına katkıda bulunur.Asetilize LDL SRA1 e bağlanmak için apopitotik cisimciklerle yarışıyor?Statinlerin üremik olmayan hastalarda BT ile ölçülen koroner arter kalsifikasyonunun progresyonunu azaltığı gösterilmiştir.
40 Vasküler kalsifikasyon üremik serumda kalsifikasyon uyarıcıları Ca içermeyen fosfor bağlayıcılar( sevelamer ) LDL düşürücü ve safra acidi baglayıcı özelligi ile kalsifikasyon progresini yavaşlattıgı gösterilmiştir.Chertow GM, Burke SK, Raggi P: Sevelamer attenuates the progression of coronary and aorticcalcifi cation in hemodialysis patients. KidneyInt 2002;
41 Vasküler kalsifikasyon Kalsifikasyonun düzenlenebilmesi ESRD li hastalarda çok yararlı olacaktır.Kalsimimetikler, vitamin D anologları ve bifosfanatların uygun kullanımıHipertansiyon, hiperlipidemi kontrol altına alınmalı.
42 Ca PTH 800 300 150 Phos 9.5 Vitamin D 8.5 5.5 Intact PTH 3.5 Spiegel’s Imagination
43 KRONİK BÖBREK HASTALIĞI OLAN ÇOCUKLARDA SERUM FETUİN-A VE VASKÜLER KALSİFİKASYONUN İLİŞKİSİ Creatin klirensine göre0-15 arası 34arası 1930-60 arası 18 hasta
44 Carotis arter USG de iki hastada kalsifik plak saptandı.NŞA12 y da, VUR sekonder KBY li4 yıldır takipte, 3.5 yıldır PD yapıyor.DE15 y da,7 aydır PD yapıyor. hipertansif