Kanser oluşumuna neden olan faktörlerin artması ve tanı olanaklarının gelişmesi kanserle ilişkili olabilecek alanların daha çok araştırılmasına neden olmuştur. Mikrobiyota bu alanlardan birisidir.
Mikrobiyota nedir?
Mikrobiyota, vücudumuzun epitelyal bariyer yüzeylerinde yaşayan bakteri ve diğer organizmaları (fungus, protozoa, virüs vs.) ya da birlikte yaşadığımız özel türlerin tamamını içermektedir.
Mikrobiyotanın hematopoez (kan yapımı), inflamasyon ve immünite başta olmak üzere birçok fizyolojik fonksiyon üzerinde etkisi bulunmaktadır. Mikrobiyotanın insan sağlığı ve kanser dahil pek çok hastalıkla ilişkisinin gösterilmesi artık yeni bir organ olarak değerlendirilmesi gerektiğini düşündürmüştür.
Nature dergisinde yayımlanan “Kanserin Kilometre Taşları” (Nature Milestones Cancer) özel sayısında, mikrobiyotanın kanser tedavilerine etkilerine önemli bir yer verilmiştir. Aşağıda bu konuda detaylı bilgi yer almaktadır:
Hiç hesapta yokken…
Son zamanlarda yapılan çalışmalar, mikrobiyotanın, özellikle de barsak mikrobiyotasının (flora) kanserin dokularda ilerleyişi, vücuttaki yaygınlığı ve bağışıklık sistemi ile yakın bir ilişki içinde bulunduğunu göstermiştir. Bu da karsinogenezin (kanser oluşum süreci) her aşamasında mikrobiyotanın anahtar bir rol oynayabileceğini ortaya çıkarmaktadır.
Yakın zamanda yapılan çalışmalardan elde edilen verilere dayanarak mikrobiyotanın kansinogenezdeki rolünü ve kanser tedavilerine yanıt üzerindeki etkisini özetledik.
İmmünoterapi, kemoterapi ve mikrobiyota
Gastrointestinal mukozayı kolonize eden kommensal bakteriler, metabolizma, hücresel proliferasyon (hızla çoğalma), inflamasyon ve bağışıklık dahil olmak üzere konakçının fizyolojik fonksiyonlarını derinden etkiler. Bu etkiler bakterilerin küçük moleküller ve metabolitler üretmesini sağlar. Bunun yanında bağırsak bariyerinde konakçının bağışıklık hücreleriyle ilişkisini koordine etmesini sağlar.
İmmünoterapilerin ve güncel kanser tedavilerinin çoğu, anti-tümör bağışıklık tepkilerinin uyarılmasına dayanmaktadır. Ancak bağırsak mikrobiyotasının bağışıklık sistemi yoluyla bireyin yanıtlarını etkileyip etkilemeyeceği büyük ölçüde bilinmemektedir.
Öncü araştırmalar
2013 yılında Laurence Zitvogel ve Giorgio Trinchieri’nin öncülük ettiği iki çığır açan çalışma bu fikre ışık tutmuştur. Araştırma tümör hücreleri ekilen, antibiyotik tedavisi nedeniyle mikrobiyotadan yoksun veya mikrobiyotasız farelerle ve sağlıklı mikrobiyotaya sahip farelerle yapıldı. Bu farelere üç farklı kanser tedavisi uygulanmıştır. Araştırmaların sonucunda sağlıklı mikrobiyotanın kanser tedavisinin etkinliğinde önemli bir yere sahip olduğu görüldü.
Hayvan çalışmalarında ikna edici sonuçlar
Yapılan invivo hayvan çalışmalarında tümör-içine E. Coli bakterisinin verilmesi, gemistabin kemoterapisinin anti-tümoral etkisinde azalmaya neden oldu. Ayrıca antibiotik kullanımı sonrası Parabacteroides distasonis bakterisinin aşırı üremesi, doksorubisinin anti-tümöral etkisinde azalma yarattı.
Daha detaylı invivo klinik çalışmalar ise sadece platin analogları ve siklofosfamid ile rapor edildi. Kommensal mikroorganizmalardan yoksun farelerde, platin bileşiklerinin subkutan transpalpabl tümöre karşı aktivitelerinde azalma yarattığı gözlendi.
Lida ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada barsak mikrobiyotası olmayan tümörlü farelerde oxaliplatin kemoterapisinin zayıf etki gösterdiği görüldü. Benzer şekilde, bu farelerde probiyotik Lactobacillus türleri verildikten sonra ise platinlerin indüklediği inflamatuar gen ekspresyonunda ve antitümoral etkilerde düzelme gözlendi.
Viaud ve arkadaşları tarafından yapılan bir diğer çalışmada kemoterapi ilacı olan siklofosfamid ile tedavi edilen fareler incelendi. Siklofosfamidin tümörler üzerindeki etkisinin mikrobiyotasız farelerde daha az olduğu görüldü. Böylece mikrobiyotanın tedavi sonuçlarındaki derin etkisi bir kez daha anlaşıldı.
2015 yılında yapılan bir çalışma bir adım daha ileri giderek anti-tümör bağışıklık yanıtlarından sorumlu olan farklı bakteri türlerini araştırdı. Sivan ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada farklı bağırsak mikrobiyotasına sahip olduğu bilinen genetik olarak benzer fareler karşılaştırıldı. Çalışma sonucunda tümöre özgü T hücre yanıtlarına dayanan malign melanom büyümesinde farklılıklar gözlendi. Örneğin Bifido bakterisinin farelerde gecikmiş tümör büyümesi sağladığı ve anti PD-L1 immünoterapisine iyi yanıt sağladığı görüldü.
Benzer şekilde Vetizou ve arkadaşlarının yaptığı çalışmada mikrobiyotasız veya antibiyotikle tedavi edilmiş farelerde, özellikle Fragilis bakterisinin oral olarak verilmesinden sonra, anti-CTLA-4 immünoterapisi ile tümör kontrolünün arttığı görüldü.
Bu noktaya kadar barsak mikrobiyotasının tedaviyi etkilediğine dair ilk görüşlerin çoğu preklinik fare modellerinden geliyordu. Artan yaklaşımlar araştırmacıları hasta gruplarında gözlem yapılıp yapılamayacağını değerlendirmeye yöneltmiştir.
Ve insan çalışmaları başladı
2018’de Zitvogel, Gajewski ve Jennifer Wargo liderliğinde üç paralel çalışma yayımlandı. Melanom ve epitelyal tümörlü kişilerde anti-PD-1 immünoterapi etkinliğinin bağırsak kommensal bakteriler tarafından şekillendirildiğini göstermek için hastaların dışkı örnekleri metagenomik shotgun sekanlamaları kullanılarak incelendi. Bağırsak mikrobiyotasındaki kompozisyon farklılıkları, immünoterapilere klinik yanıtlarla ilişkilendirildi.
Radyoterapi ve mikrobiyota
Birçok kanser hastası iyonize radyasyon tedavisi (radyoterapi) almaktadır. Radyoterapiye bağlı olarak mikrobiyota bileşiminde değişimler olabilmektedir. İyonize radyasyon, uygulandığı bölge dışında immün ilişkili ve antijen sunan dentritik hücre ve T lenfosit aktivasyonu gerektiren antitümör yanıt oluşturabilmektedir. Barsak mikrobiyotasının radyasyon tedavisindeki immün-tetikleyici etkiyi artırarak tedavi yanıtını artırabileceği düşünülmüştür.
Radyoterapiye bağlı lokal ve sistemik yan etkiler, tedavi etkinliğini azaltabilmektedir. Probiyotik tedavileri ile yapılan bazı çalışmalarda radyasyonun tetiklediği barsak hasarında azalma gözlemlendi. Farelerde, Lactobacillus rhamnosus gibi TLR-2 etkinleştirilmiş mikroorganizmaların intestinal mukozayı radyoterapinin etkilerine karşı koruduğu gösterildi. Lactobacillus, Bifidobacterium, Streptococcus içeren kombine preparatların pelvik bölgesine alınan radyasyon sonucu gelişen ishal sıklığında azalma sağladığı saptandı. Radyasyon duyarlılığındaki bu değişiklikler mikrobiyota ile ilişkilendirilebilir.
"Takviye" olarak probiyotiklere dikkat
Christine N. Spencer ve ekibinin 2019 yılında sunduğu çalışma, probiyotikleri “takviye” olarak almanın sanılan etkiyi yapmadığı görüldü. Bu çalışmada, Probiyotik desteklerin, immünoterapiye yanıtı yüzde 70 düşürdüğü ve bağırsaktaki bakteri çeşitliliğini azalttığı tespit edildi. Buna karşın yüksek lifli diyetlerin immünoterapiye yanıtı 5 kat artırdığı görüldü. Sebze ağırlıklı bu tür diyetler, bağırsaktaki sağlıklı bakterilerin sayısını artırmaktadır (bakınız ilgili çalışma).
Sonuç
Mikrobiyota, kanser dahil birçok hastalığın oluşumu ve tedavisinde anahtar role sahip olabilir. Yapılan çalışmalarda barsak mikrobiyotasının, çeşitli tedavilere verilen yanıtlarda etkili bir kuvvet olduğu doğrulanmıştır. Mikrobiyotanın karsinojenezisteki rolünün daha iyi anlaşılması ile kanser tanı, tarama ve tedavisindeki önemi artacaktır. Bununla birlikte kanser tedavisinde yanıtları yönlendirebilen bu çalışmaların meyvesini yemeden önce güvenilir biyobelirteçleri tanımlamak ve doğrulamak için daha fazla çalışmaya ihtiyaç vardır.
*