Farmasötikleri muhafazalı elleçleme ve işleme ihtiyacı, sağlık ve güvenliğin artan önemi ve yüksek etkili aktif farmasötik içeriklerin (HPAPI) geliştirilmesi ile 15 yıl önce önemli oranda artmaya başlamıştır.
Genel Hususlar
Farmasötik ekipman tedarikçilerinin müdahalesi ile, hem oturmuş katı madde elleçleme ekipmanının hem de yeni, yenilikçi tekniklerin kullanımı ile elde edilebilen muhafaza seviyelerinde önemli iyileşmeler olmuştur. Ancak uygun ekipmanın seçimi, muhafazanın belirli yönlerinin derinlemesine anlaşılmasını gerektirir: öncelikle, seçilen ekipman gereken seviyede performans göstermelidir; ve teknik açıdan, pahalı ve gereksiz yatırımlar önlenmelidir.
Aşağıdaki makale, ürüne özel maruz kalma limitleri, ekipmanla alakalı maruz kalma değerleri ve son olarak ikisi arasındaki korelasyon gibi hususları açıklamaktadır. Sadece bu hususlar doğru şekilde bir araya getirildiğinde, özel yapım muhafaza çözümünden bahsedilebilir.
Muhafaza nedir ve neden muhafazaya ihtiyacımız var? Temel olarak muhafaza, ürün ile personel/çevre arasında bir bariyer ile alan ayrımı sağlanmasıdır. Muhafaza, bir alandan diğerine negatif etkilerin (kontaminasyon) transferini önlemek için gereklidir.
Kişisel koruma anahtar ögedir. İnsan sağlığı riske atılamaz, bu da her bir işverenin birincil görevinin, çalışanlarını sağlığa zararlı maddelere maruz kalmaya karşı korumak olduğu anlamına gelmektedir. Ancak gerçekte, maruz kalma %100 ekipmanla önlenemez. Bu nedenle işveren - uygun ekipmanı kullanarak - gerçek ekipman maruz kalma seviyelerinin, ürüne özel maruz kalma limitleri altında olmasını sağlamalıdır.
Ürüne Bağlı Hususlar
Farmasötik endüstrisinde ürüne özel maruz kalma limitini tanımlamak için en yaygın kullanılan ve operatörün maruz kalmasına izin verilebilen değer, Mesleki Maruz Kalma Limitidir (OEL). Bir farmasötik çalışma grubu, yeni bir ürün tanımlandıktan ve kategorize edildikten hemen sonra her bir OEL'i hesaplar.
OEL hesaplamasının temeli, Görülebilir Etki Seviyesi Olmamasıdır (NOEL). Bu değer, yeni aktif farmasötik içeriğin (API) bireyler üzerinde test edilmesi ile belirlenir. Aktif/(kg vücut ağırlığı x gün) mg olarak günlük dozajı, ilk birey reaksiyon gösterene kadar her gün arttırılır (ilk etki). Bu NOEL, daha sonra bireyin ortalama vücut ağırlığı ile çarpılarak operatör için kabul edilebilir maruz kalma miktarı hesaplanır. Operatörün temel olarak soluma yoluyla havadaki ürünü absorbe edeceği düşünüldüğünde, daha önceden hesaplanan değer, insanın günde soluyabileceği hacme bölünür. Bazı ek güvenlik faktörleri (SFx), ilk reaksiyonun ciddiyetine veya insan deneklerle test hayvanları arasındaki farka izin vermektedir.
[1] OEL = NOEL x Vücut ağırlığı/(V x SF1 x SF2)
Bu OEL, operatörün günlük olarak tüm hayatı boyunca sağlıklarına herhangi bir risk getirmeden iş ortamında maruz kalabileceği havada asılı ürün partikülü miktarı için bir değer sağlamaktadır.
Ekipmana Bağlı Hususlar
Ekipmanın gerçek maruz kalma seviyeleri hesaplanamaz, ancak ölçümle tespit edilebilir. Bu, özel hava örnekleme metotları kullanılarak gerçekleştirilir; havadan toplanan partikül miktarı daha sonra analizle belirlenir. Bu miktar, örnekleme esnasında hava numune cihazından geçen hava hacmine bölünerek µg/m3 cinsinden değer elde edilir. Bu değer sadece belirli bir örnekleme süresi için ortalama maruz kalma süresini, zaman ağırlıklı ortalamayı (TWA) temsil eder. Genel olarak farmasötik endüstrisi, iki farklı TAW ile çalışır: Kısa Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalama (STTWA), 15 dakikalık örnekleme süresi bazında; ve Uzun Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalama (LTTWA), 8 saatlik örnekleme süresi bazında.
Yakın zamana kadar bu ölçümlerin nasıl alınacağına dair bir kılavuz mevcut değildi. Bu nedenle belirli bir muhafaza ekipmanı için birçok farklı maruz kalma performans verisi tespit edilmiş ve yayımlanmıştır. Veriler kıyaslanabilir olmadığından çoğunlukla gerçek farmasötik tesislerde kullanıma uygun değildir.
GEA tarafından başlatılan ve uluslararası çalışma grubu tarafından oluşturulan bir rehber ISPE tarafından yayımlanmıştır ve SMEPAC (Standartlaştırılmış Ekipman Partikül Hava Konsantrasyonu Ölçümü) olarak bilinmektedir. Bu kılavuz artık gereken test prosedür ve parametrelerini tanımlamakta ve gerçek işletim koşullarına mümkün olduğunca yakın tutulmaktadır. SMEPAC-bazlı testlerle elde edilen veriler, %100 saf aktif malzeme için Kısa Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalamayı (STTWA) vermektedir.
OEL ve TWA değerlerinin yorumlanması
Özetlemek gerekirse, artık işverenin uygun ekipmanı kullanarak, gerçek ekipman maruz kalma seviyesini ürüne özel maruz kalma limiti altında tutması gerektiği bilinmektedir. Ekipmandan elde edilen Uzun Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalamanın (LTTWA), Mesleki Maruz Kalma Limiti (OEL) altında olduğunu gösterilmelidir.
[2] LTTWA <OEL
Ancak bu, SMEPAC-bazlı testler esnasında elde edilen verilerin tam olarak OEL'den düşük olması gerektiği anlamına gelmemektedir. Yukarıda da açıklandığı gibi, SMEPAC tarafından sağlanan ekipman maruz kalma verileri, saf API için STTWA değeridir. Yükleme ve boşaltma gibi belirli uygulamalar için ekipmanla alakalı maruz kalma sadece bağlantı yapma, transfer ve bağlantı kesme prosesleri esnasında gerçekleşir ve genellikle 15 dakikadan az sürdüğü kabul edilir.
SMEPAC verileri, bu 15 dakika boyunca (komple bağlantı yapma ve kesme döngüsünün gerçekleştirildiği süre) net maruz kalma miktarını gösterir. Yani bir ekipman için Uzun Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalamayı (LTTWA) bilinen Kısa Vadeli Zaman Ağırlıklı Ortalama (STTWA) bazında hesaplamak için, sadece STTWA 32'ye bölünür (8 s = 32 x 15 dakika) ve gerçek döngü sayısı ile çarpılır.
[3] LTTWA = (STTWA/32) x döngü sayısı
Ayrıca giderek daha fazla sayıda farmasötik şirketi de çalışılan ürünün seyreltme faktörünü değerlendirmektedir. SMEPAC tarafından verilen ekipman maruz kalma verileri saf API(Aktif Farmasötik İçerik) ile yapılan teste dayandığından, seyreltilmiş malzeme sadece seyreltme katsayısı ile orantılı miktarda aktif malzeme yayacaktır (aktif maddenin aynı hızda salınacağı varsayımıyla). Yani seyreltilmiş malzeme için gerçek LTTWA, aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:
[4] LTTWA = (STTWA/32) x döngü sayısı x seyreltme katsayısı
Hesaplanan bu LTTWA artık ürüne özel OEL'e eşit veya altındadır.
Değerlendirme Ekipmanı
Eğer belirli bir ürün için üretim prosesi tanımlanmışsa ve uygun muhafaza ekipmanı seçilmişse, formül [4] kullanılabilir. OEL = LTTWA olduğu varsayılarak, LLTWA'yı bilinen OEL ile değiştirebilir ve gereken STTWA'yı aşağıdaki şekilde hesaplanabilir:
[4] gereken STTWA = (OEL x 32)/(döngü sayısı x seyreltme katsayısı)
Örneğin, bir operatör boşaltma istasyonunda tam vardiya çalışmaktadır. Ürün etinil estradiol, OEL değeri 0.035 µg/m3'dir ve vardiya başına sekiz döngü (bağlantı yapma ve kesme) gerçekleştirilmektedir. Prosesin bu aşamasında malzeme, hali hazırda %5 aktif konsantrasyonuna seyreltilmiştir. Bu proses adımında bağlantı yapma ve kesme için gereken STTWA
gereken STTWA = OEL x 32/döngü sayısı x seyreltme katsayısı
gereken STTWA = 0.035 (µg/m3) x 32/8 x 0.05
gereken STTWA = 2.8 µg/m3
SMEPAC'tan elde edilen 2.8 µg/m3 STTWA için GEA, bu uygulamaya BUCK® MC Vanası (daha iyi performans sağlamak için tercihen ek bir ekstraksiyon örtüsü ile) veya tek kullanımlık Hicoflex® teknolojisi önerir.
Özet
Yakın zamanda uygulanan tesisatlarla kıyaslandığında, muhafaza hakkındaki mevcut anlayışımız, yukarıda açıklandığı üzere, farklı maruz kalma seviyeleri performansını proses hattının farklı noktalarında kullanarak farmasötik endüstrisine özel yapım çözümler sunabileceğimiz anlamına gelmektedir. Formülasyonun başlangıç aşamalarında %100 saf aktifler işlenirken yüksek performansı ve daha pahalı ekipman gerekecektir; nihai proses adımları esnasında (tablet presinin yüklenmesi gibi) ise daha maliyet etkin, düşük spesifikasyonlu bir vana çözümü uygun olacaktır.