Başak Toker - Gebze Teknik Üniversitesi Moleküler Biyoloji ve Genetik
Kemoterapi, kanser hücrelerinin büyümesini durdurmak veya yavaşlatmak amacıyla uygulanan sistematik ilaç tedavisinin adıdır. Kimi zaman cerrahi işlemler ve radyoterapiyle beraber uygulanabilen kemoterapi, kanserin tipi ve tedavinin amacı gibi bazı faktörlere bağlı değişen çeşitlere sahiptir. Bazı kemoterapi ilaçları direk olarak tümörü hedeflerken bir kısmı da bağışıklık sistemini güçlendirerek dolaylı yoldan tümörü öldürmeyi amaçlar.
Kemoterapi tedavisi gören hastaların çoğunda ciddi yan etkiler görülmektedir. Bu yan etkilerin başlıca sebebi ise verilen ilaçların kanser hücrelerini seçmekteki yetersizliğinden kaynaklanmaktadır. Bunun yerine ilaçlar genel olarak hızlı çoğalan hücrelere saldırır. Elbette kanser hücreleri de bunlardan biri olmakla beraber, hedef dışı hücreler olan saç folikülleri gibi hücreler, hızlı çoğalan hücrelere örnek verilebilir.
Bilimsel çalışmalar bu alanda hız kesmeden devam etmekte ve her geçen gün daha etkili, daha güvenli kemoterapi ilaçlarının bulunması için araştırmalar yapılmaktadır. Fakat karşılaşılan tek problem bu ilaçların spesifik olmayışı veya istenmeyen yan etkiler değildir. Kemoterapi direnci olarak adlandırılan, hücrelerin verilen kemoterapi ilaçlarına karşı çeşitli mekanizmalarla direnç göstermesi durumu, kullanılan ilaçların başarı şansını azaltmaktadır. Bu nedenle daha etkili ilaçların geliştirilmesi için direnç mekanizmalarının anlaşılması büyük önem arz etmektedir. Bu yazıda; kemoterapi direncine sebep olan, iki tanesi henüz çok yeni yayınlanan çalışmalar olmakla beraber, üç mekanizmadan bahsedeceğim.
Musashi1 in vitroda pediatrik glioblastoma hücrelerinin kemoterapi direncini arttırıyor
Glioblastoma, çocuk ve yetişkinlerde görülen en yaygın ve en agresif beyin tümörlerinden biridir. Pediatrik tümörler biyolojik olarak yetişkin tümörlerinden farklıdır ve bu nedenle tedavi süreçlerine verdikleri cevaplar da farklılık gösterir. Bu yüzden farklı ilaç kombinasyonlarının oluşturulabilmesi için moleküler altyapılarının anlaşılması gerekmektedir.
Musashi1 (MSI1), sinir kök hücrelerinin proliferasyonunu sağlayan bir RNA bağlayıcı proteindir. Yapılan çalışmalar sonucu Musashi1’in memeli hücrelerinde hem Wnt hem de Notch yolaklarını aktive eden eşsiz bir yolağı düzenlediği görülmüştür (Figür 1).
MSI1 ve glioblastoma arasında bir bağlantı olup olmadığını gözlemlemek için MSI1’in farklı WHO tümör sınıflandırmalarındaki (1) pediatrik glioma örneklerindeki ekspresyonu RNA düzeyinde incelenmiştir. Kemoterapi ilaçları olan temozolomid (TMZ) ve valproik asidin (VPA) kombinasyonu iki pediatrik glioblastoma hücre hattında test edilmiştir. MSI1’in ekspresyonunun bu tedaviye olan etkisi ise geçici knockdownlar (2) ve proteinlerin aşırı ekspresyonuyla araştırılmıştır.
Bu araştırmalar sonucunda ise MSI1’in TMZ ve VPA kombinasyonundan oluşan kemoterapi tedavisinde dirence sebep olduğu anlaşılmıştır. Bu sebeple MSI1’in inhibe edilmesinin daha olumlu bir tedavi soncuna yol açabileceği kanısına varılmıştır.
Kanser kök hücrelerinin sitotoksik ilaçlara direnci
Sitotoksik kemoterapi ileri düzeydeki kanserlerde, özellikle metastaz yaptıysa, sıkça başvurulan yöntemlerden biridir. Fakat kemoterapinin etkisi genelde ilaca dirençli kök hücreler sebebiyle kısıtlıdır.
Kanser kök hücreleri (KKH), kendi kendini iyileştirme, farklılaşma ve başka bir hayvana aktarıldığında tümörleşme gibi özelliklere sahip olan küçük bir tümör hücresi alt popülasyonudur. KKH’lerin sayısı, toplam kötü huylu hücrelerin %5-30’unu oluşturmaktadır.
Herhangi bir tedavi yöntemi ile kanser hücreleri öldürüldükten sonra geride az sayıda dahi KKH kaldıysa, bu hücreler önünde sonunda tümörün yeniden ortaya çıkmasına sebep olmaktadır. Kanserin tekrarlamasındaki rolü göz önüne alındığında, bu durumun önüne geçmek için KKH’leri hedefleyecek tedaviler uygulanmasının ne kadar önemli olduğunu görüyoruz.
KKH’lerin sitotoksik kemoterapiye karşı hassaslaştırılması adına birçok çalışma yapılmaktadır. Örneğin fluorourasil ve oksiplatine dirençli olan kolon KKH’leri interlökin-4’ü bloke eden antikorlar ile daha hassas hale getirilmiştir.
Uyku halindeki kanser hücreleri hayatta kalmak için diğer hücreleri yiyor
TP53 geninin bir normal kopyasını taşıyan göğüs kanseri hücreleri çoğunlukla hayatta kalmakta ve ilerleyen zamanlarda tümörleri tekrar nüksetmektedir. Kemoterapiden kaynaklanan DNA hasarından dolayı ölmektense bu hücreler genelde proliferasyonu durdurarak metabolik olarak aktif oldukları bir uyku haline girerler. Bu hücreler yalnızca kemoterapiden sonra ölmemekle kalmayıp, büyük oranda inflammatuvar moleküller üreterek tümör büyümesini destekler. Bu yüzden tek bir normal TP53 geni taşıyan meme kanseri hastalarının tümörlerinin nüksetme olasılığı yüksekken yaşama şansları düşüktür.
Yapılan çalışmalar sonucu, uyku halindeki kanser hücrelerinin çevredeki hücreleri yiyerek hayatta kaldıklarını göstermiştir. Bu hücreler normalde beyaz kan hücrelerinde bulunan bir grup geni aktive ederek çevrelerindeki hücreleri içine alır ve onları lizozoma göndererek sindirir.
Bu süreci engellemenin, normal TP53 kopyasına sahip meme kanseri hastalarının yaşama oranlarını arttıracağı düşünülmektedir.
(1) WHO tarafından yayımlanan, tümörlerin mikroskop altında ne kadar anormal göründüğünü ve yayılma hızlarını baz alarak oluşturulmuş bir derecelendirme sistemi.
(2) Bir genin ekspresyonunun azaltılması.
Kaynakçalar
1. Bharadwaj D, Mandal M. Senescence In Polyploid Giant Cancer Cells: A Road That Leads To Chemoresistance. 2019. Cytokine & Growth Factor Reviews.
2. Cusack JC Jr, Liu R, Houston M, Abendroth K, Elliott PJ, Adams J, Baldwin AS Jr. Enhanced chemosensitivity to CPT-11 with proteasome inhibitor PS-341: implications for systemic nuclear factor-kappaB inhibition. Cancer Res. 2001;61:3535–40.
3. Glazer RI, Wang XY, Yuan H, Yin Y. Musashi1: a stem cell marker no longer in search of a function. Cell Cycle. 2008;7(17):2635–2639.
4. Hassan M, Watari H, Almaaty AA, Ohba Y, Sakuragi N. Apoptosis and Molecular Targeting Therapy in Cancer. 2014. Biomed Res Int. 2014;150845
5. Huang CY, Ju DT, Chang CF, Reddy, PM, Kumar B. A review on the effects of current chemotherapy drugs and natural agents in treating non–small cell lung cancer. 2017. Biomedicine (Taipei). 7(4);23
6. InformedHealth.org [Internet]. Cologne, Germany: Institute for Quality and Efficiency in Health Care (IQWiG); 2006-. How does chemotherapy work? 2012 Feb 9 [Updated 2019 Aug 15]. Available from: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK279427/
7. Luqmani YA, Mechanisms of drug resistance in cancer chemotherapy. 2005. Med. Princ. Pract. 14;35-48.
8. Mansoori B, Mohammadi A, Davudian S, Shirjang S, Baradaran B. The Different Mechanisms of Cancer Drug Resistance: A Brief Review. 2017. Adv Pharm Bull.7(3);339–348.
9. Pötschke, R., Gielen, G., Pietsch, T. et al. Musashi1 enhances chemotherapy resistance of pediatric glioblastoma cells in vitro.Pediatr Res. 2019.
10. Te Poele RH, Okorokov AL, Jardine L, Cummings J, Joel SP. DNA damage is able to induce senescence in tumor cells in vitro and in vivo. 2002. Cancer Res. 62;1876-1883.
11. Tetyana Bagnyukova, Ilya G. Serebriiskii, Yan Zhou, Elizabeth A. Hopper-Borge, Erica A. Golemis and Igor Astsaturov* Chemotherapy and signaling How can targeted therapies supercharge cytotoxic agents, 2010.
12. The biology of Cancer by Robert A. Winberg. Garland Science, 12 Aug 2014, garland Publishing Inc, United States
13. Todaro M, Alea MP, Di Stefano AB, Cammareri P, Vermeulen L, Iovino F, Tripodo C, Russo A, Gulotta G, Medema JP, Stassi G. Colon cancer stem cells dictate tumor growth and resist cell death by production of interleukin-4. Cell Stem Cell. 2007.1;389-402.
14. Tonnessen-Murray, Crystal & Frey, Wesley & Rao, Sonia & Shahbandi, Ashkan & Ungerleider, Nathan & Olayiwola, Joy & Murray, Lucas & Vinson, Benjamin & Chrisey, D. & Lord, Christopher & Jackson, James. Chemotherapy-induced senescent cancer cells engulf other cells to enhance their survival. 2019. The Journal of Cell Biology. 218.
15. Wang MT., Jiang H., Boral D., Nie D. Cancer Stem Cells in Resistance to Cytotoxic Drugs: Implications in Chemotherapy. B. Bonavida (ed.), Molecular Mechanisms of Tumor Cell Resistance to Chemotherapy, Resistance to Targeted Anti-Cancer Therapeutics. 2013; 1:151-161.
16. Wirsching HG, Galanis E, Weller M. Glioblastoma. Handb Clin Neurol. 2016;134:381–397.
17. Glazer, R., I. (2012). Musashi1: an RBP with versatile functions in normal and cancer stem cells. Frontiers in Bioscience, 17(1), 54.