Fare Kanındaki Eksik Y Kromozomu Kalp Bozukluğuna Neden Oluyor
Nettie Steven , 1905 yılında yemek kurdu Tenebrio molitor üzerinde çalışırken Y kromozomunu keşfetti ve onu cinsiyet belirleyici bir kromozom olarak tanımladı. Görüldüğü gibi kromozomun cinsiyeti belirlemenin ötesinde önemli işlevleri de vardır. 14 Temmuz'da Science dergisinde yayınlanan bir araştırmaya göre , kemik iliği hücrelerinde Y kromozomunun eksikliği kalp yetmezliğine neden oluyor.
Çalışma, İsveç'teki Uppsala Üniversitesi'nden bir genetikçi olan Lars Forsberg ve Virginia Üniversitesi'nden Kenneth Walsh tarafından yönetildi. Ekipleri, bir erkeğin bazı somatik hücrelerinin, özellikle beyaz kan hücrelerinin Y kromozomunu kaybettiği bir durum olan Y kromozomunun (mLOY) mozaik kaybını sıfırladı. Tütün içimi ile büyük ölçüde ilişkili olan bu durum, Birleşik Krallık Biobank kohortundaki 70 yaşındaki erkeklerin yüzde 40'ından fazlasını etkiler ve Alzheimer hastalığı da dahil olmak üzere uzun bir hastalık listesiyle ilişkilidir .
Daha önceki bir çalışmada, Forsberg ve meslektaşları, erkeklerin kan hücrelerinde Y kromozomunun kaybının, kanser geliştirme ve herhangi bir nedenle ölme şanslarını artırdığını bulmuşlardı ve yeni çalışmada, o ve Walsh, bunun nasıl olduğunu araştırmaya devam ettiler. kaybı kalbi etkiler. Yeni rapordan önce, bir çalışma Y kromozomunun kaybı ile kardiyovasküler hastalıklar arasında zaten bir ilişki kurmuştu; yazarlar bir adım daha ileri gitmek ve ilişkinin nedensel olup olmadığını öğrenmek istediklerini söylüyorlar. Ekip, erkek insanlarda Y kromozomunun dejenerasyonunu yansıtan CRISPR ile sentromerini silerek farelerin kemik iliği hücrelerindeki kromozomu devre dışı bıraktı. Modifikasyon, farelerin yüzde 81'inde, bir bireyin genetik olarak farklı iki hücre grubuna sahip olduğu, bu durumda bir Y kromozomu olan ve olmayan bir durum olan kan kimerizmini başarıyla indükledi. Araştırmacılar, bu senaryonun, Alzheimer hastalığı ile bağlantılı erkeklerde Y kromozomunun (mLOY) mozaik kaybı seviyesiyle tutarlı olduğunu bildiriyor. Araştırmada ekip, bu farelerin değiştirilmemiş kontrollerden daha kısa bir ömre sahip olduğunu gözlemledi.
Araştırmacılar ultrason kullanarak mLOY farelerinin kalplerine baktıklarında, kalp kasının kronik bir hastalığı olan ve yaşla birlikte kötüleşen kardiyomiyopati gelişimini fark ettiler. Daha ileri analizler, kalpte fibroblastların (yara iyileşmesi için malzeme bağışlayan bir hücre) miktarında ve fibroz olarak bilinen daha fazla skar dokusunda artış olduğunu gösterdi. Araştırmacılar, makalelerinde, hızlı fibrozun, mLOY'nin neden olduğu kalp işlev bozuklukları için bir belirteç olarak hizmet edebileceğini öne sürüyorlar.
Kontrollerin yüzde 50'sinden fazlasına kıyasla, mLOY farelerinin yalnızca yüzde 40'ı 19 aylıkken hayatta kaldı. Genel olarak, Forsberg diyor ki, çalışma “bunun bir dernekten daha fazlası olduğunu gösteriyor. Y kaybının kardiyovasküler hastalık riski üzerinde nedensel bir etkisi var.”
Ekip, bulgularının insanlara nasıl uygulanabileceğini görmek için İngiltere Biobank'ta 200.000'den fazla erkeğin hayatta kalma verilerini analiz etti. Ortalama 11.5 yıllık bir takip süresi boyunca, beyaz kan hücrelerinin yüzde 40'ından fazlasında Y kromozomu kaybı olan erkeklerin, mLOY'si olmayan erkeklere kıyasla hipertansif kalp hastalığı gibi kardiyovasküler rahatsızlık riskinin yüzde 31 arttığını buldular.
UT Southwestern Tıp Merkezi'nde çalışmaya dahil olmayan bir kardiyolog olan Joseph Hill, araştırma ekibinin Y kromozomu kaybı, yaşlanma ve kalp hastalığı arasında mekanik bir bağlantı olduğuna dair kanıt sağlayan "ilginç bir analiz" yaptığını söylüyor.
Hill, fibrozisin karmaşık bir durum olduğunu not eder. Örneğin, kalp krizi sırasında iyileşmeyi teşvik ettiği için sevindirici bir gelişme, ancak yüksek tansiyondan çıktığında tehdit oluşturuyor. “Fibrozis çok yönlüdür. Her iki yolu da kesebilir: Fibrozisi hedeflemek istemeyeceğiniz durumlar vardır ve terapötik olarak fibrozu hedeflemek isteyeceğiniz başka durumlar da vardır. Yazarlar, bunun terapötik olarak fibrozu hedeflemenin faydalı olacağı belirli bir örnek olabileceğini öne sürüyorlar, diye açıklıyor Hill.
Güney Carolina Tıp Üniversitesi'nden fibrozis üzerinde çalışan ancak çalışmaya katılmayan Don Rockey, “Kesinlikle ilginç ve fibrozisin iltihaplanma tarafından yönlendirildiği yapıya çok iyi uyuyor” diyor. Bu fenomenin karaciğer veya böbrek gibi diğer organlarda meydana gelip gelmediğini bilmekle ilgileneceğini söylüyor. Bununla birlikte, Y kromozomunun kaybının kalpte iltihaplanmaya nasıl yol açtığının belirsiz olduğunu da ekliyor.
Forsberg ve ekibi, kayıp bir Y kromozomunun neden olduğu hasarın nasıl tersine çevrilebileceğini de araştırdı. mLOY farelerini, kalpteki fibroblastların yayılmasına katkıda bulunan TGFβ1 adlı bir proteini hedef alan bir antikorla tedavi ettiler. Fibroblastların mLOY farelerinin kalplerinde çoğalma hızı düştü, böylece kalp fonksiyon bozukluğunu tersine çevirdi. “Kalpte Y kaybı olan bağışıklık hücreleri. . . bu TGFβ1 ile fibroblastları uyarır, böylece fibrozu arttırır. Farede gördüğümüz şey, sinyal yolunu bloke edersek fibrozisin ortadan kalkmasıydı” diyor Forsberg. "Bu [elbette] dikkatle incelenmeli, ancak farelerde işe yarıyor, bu yüzden insanlarda da işe yarayabilir."