2019 koronavirüs hastalığı (Covid-19) için acilen etkili ilaçlara ihtiyacımız var, peki bunları bulmanın en hızlı yolu nedir? Amerikan futbolunda bazen “Hail Mary” pasosuna benzeyen bir yaklaşım, farklı bir virüse (hepatit C veya Ebola gibi) karşı etkili olan ilaçların Covid-19’a da etki edeceğini ummaktır. Alternatif olarak, rasyonel olabilir ve yaşam döngüsünü kesintiye uğratmak için şiddetli akut solunum sendromu koronavirüs 2 (SARS-CoV-2) proteinlerini spesifik olarak hedefleyebiliriz.
SARS-CoV-2 genomu, virüsün insanları enfekte etmesi ve çoğalması için ihtiyaç duyduğu yaklaşık 25 proteini kodlar. Bunlar arasında, enfeksiyonun ilk aşamasında insan anjiyotensin dönüştürücü enzim 2’yi tanıyan kötü şöhretli spike (S) proteini; viral ve insan proteinlerini parçalayan iki proteaz; viral RNA’yı sentezleyen RNA polimeraz; ve RNA parçalayan endoribonükleaz. Viral proteinlere bağlanabilen ve çalışmalarını durdurabilen ilaçlar bulmak, ileriye dönük mantıklı bir yoldur ve birçok araştırma laboratuvarının önceliğidir.
Bu amaca yönelik bir yaklaşım, hesaplamalı yapıya dayalı ilaç keşfinin kullanımıyla doğayı taklit etmeyi içerir. Bu süreçte, bilgisayarlar deneme bileşiklerini protein hedeflerinin üç boyutlu modellerinde bağlanma bölgelerine “yerleştiriyor”. Bileşiklerin bağlanma afiniteleri, ilaç ve hedefi arasındaki etkileşimleri nicelleştiren fizik tabanlı denklemler kullanılarak hesaplanır. En üst sıradaki bileşikler daha sonra, hücreler ve hayvan modellerinde gerçekten bağlanıp bağlanmadıklarını ve gerekli akış aşağı etkilere (viral enfektiviteyi durdurmak gibi) sahip olup olmadıklarını görmek için deneysel olarak test edilir. “İlaçlar nasıl keşfedilir sorusunun cevabı biraz da olsa açıklığa kavuştu”
Yapıya dayalı ilaç keşfi ilaçlar nasıl keşfedilir sorusuna bir cevap niteliğindedir, insan immün yetmezlik virüsü (HIV) enfeksiyonunu tedavi etmek için 1990’larda keşfedilen nelfinavir gibi antiviral ilaçların bulunmasında önemli olmuştur. Ne yazık ki, o zamanlar süreç nispeten verimsizdi: hesaplamalar yanlıştı ve bilgisayarlar o kadar zayıftı ki, bir seferde sadece yaklaşık 100 bileşik yerleştirilebiliyordu. Ayrıca, hem hedefin hem de ilacın, kilit ve anahtar yaklaşımıyla yerleştirme sürecinde sabit tutulması gerekiyordu. Sert yerleştirme, gerçek hayatta sıklıkla gerçekleşmez, çünkü proteinler, değişen bağlanma bölgesi şekillerine yol açan termal olarak yönlendirilen iç hareketlere maruz kalır.
1990’lardan bu yana, süper bilgisayarların gücü yaklaşık bir milyon kat arttı. Bir milyardan fazla bileşiğin sabit yerleştirmesi artık birkaç gün içinde gerçekleştirilebilir. Bu nedenle, sanal yüksek verimli tarama, eşdeğer deneysel yüksek verimli taramadan daha iyi performans gösterir ve çok sıkı bağlanan bileşikleri hızla tanımlayabilir.1 Ayrıca, dahili protein hareketlerini hesaplamak için moleküler dinamik simülasyonları gerçekleştirilebilir ve aday ilaçlar, “Toplu yerleştirme” olarak bilinen bir prosedürde bağlanma bölgesi tarafından oluşturulan farklı şekilleri kullanır.2 Bu yaklaşım katı yerleştirmeden daha gerçekçidir ve örneğin 2000’lerden bu yana HIV ilacı bulma çabalarına hizmet etmede başarılı olmuştur. Kendi laboratuvarımızda, topluluk yerleştirme, son birkaç yılda bize sunulan 16 protein hedefinin her birine karşı deneysel olarak doğrulanmış isabetler üretti.
Şu anda dünyanın en güçlüsü olan Oak Ridge Ulusal Laboratuvarı’ndaki Summit süper bilgisayarı gibi modern süper bilgisayarlar, aynı anda birçok hesaplamanın yapıldığı büyük ölçüde paralel işleme gerçekleştirir. Bu, hedefin birçok kopyasının moleküler dinamik simülasyonlarının paralel olarak çalıştırılmasını ve her biri biraz farklı bir konformasyonel uzayı keşfetmesini sağlar. Böylece, Summit kullanılarak bir günde SARS-CoV-2 protein ilaç hedefinin kapsamlı bir simülasyon modeli elde edilebilirken, tipik bir bilgisayar kümesinin kullanımı ile aylar alacaktır. Süper bilgisayarlar, büyük bileşik veritabanlarının hızlı paralel yerleştirilmesinde de kullanılır. Yapıya dayalı ilaç keşif alanı bu nedenle hızlı sonuçlar için hazırlanmıştır.
Peki, şimdi ne oluyor? İlaçlar nasıl keşfedilir sorusu nasıl cevaplanıyor. Yeni ilaçların keşfedilmesi ve onaylanması için zahmetli, on yıllık klasik yol, mevcut pandemiye daha az uygun olamazdı. Güvenlik profilleri bilindiğinden, mevcut ilaçların başka amaçlarla kullanılması, potansiyel olarak hızlı bir dağıtım mekanizması sunar. Bu nedenle, viral S proteinine yeniden amaçlanan bir bileşik veri tabanının süper bilgisayar güdümlü topluluk yerleştirme çalışmasının bir ön raporu, reseptör bağlanma alanına hesaplanan bağlanma afinitesine göre sıralanan 8000 bileşik ile Şubat ortasında bir ön baskı sunucusunda yayınlandı. S proteini.3 Orijinal S-protein sanal ekranından en üst sıradaki bileşikler, canlı virüse karşı aktivite için test ediliyor. Sonuçlar, hızlı, yinelemeli bir süreçte gelecekteki hesaplamaları bilgilendirecektir.
Ancak, Kovid-19 araştırmalarının sürreal, hızlandırılmış dünyasında, gelişmeler hızla güncelliğini yitiriyor. S proteininin birçok yeni deneysel üç boyutlu yapısı ve diğer viral hedefler hızlı bir şekilde art arda rapor ediliyor, simülasyonların ve yerleştirmenin rafine edilmesini ve tekrarlanmasını gerektiren bir süreç. İlaç bağlanmasını tahmin etmek için yapay zeka kullanılıyor. Tüm dünyada farklı türlerde deneysel laboratuvar tarama programları kurulmuştur ve giderek artmaktadır. Bu arada, birkaç SARS-CoV-2 proteini için, sanal yüksek verimli tarama ve topluluk yerleştirme hattı, hem süper bilgisayarlarda hem de geniş bulut bilgi işlem kaynaklarının kullanımıyla tam üretim modunda. Bunların hiçbiri belirli bir zaman diliminde başarıyı garanti etmez, ancak mevcut en güçlü araçlarla rasyonalite, bilimsel anlayış ve yaratıcılığın birleşimi bize en iyi şansımızı verecektir. Dolayısıyla ilaçlar nasıl keşfedilir sorusu her zaman sorulmaya devam ediyor.