Son bir yılda dünyada 300’den fazla çocuğun ölümüne yol açan öksürük şuruplarının toksik etkilerinin nedenleri, DSÖ ve FDA’nın uyarı ve eylemleri
Prof. Dr. Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı
Bu yılın başlarında Dünya Sağlık Örgütü (DSÖ, WHO), üç ülkede 300’den fazla çocuğun ölümüne neden olduğu tahmin edilen öksürük şurupları ve ilaç tedarikçileriyle ilgili soruşturma başlatıldığını, şuruplarda “kabul edilemez düzeyde” toksik etkili safsızlıkların bulunduğunu açıklamıştır. DSÖ, bugüne kadar bu tehlikeli ilaçların piyasaya sunulduğu 9 ülke belirlemiş, altı ülkeyi ise henüz açıklamamıştır (1).
Son bir yılda, daha önceki yıllarda olduğu gibi, çocuklarda kullanılan şuruplar ve diğer sıvı dozaj şekillerinde kontaminasyon nedeniyle, dünyanın farklı ülkelerinde çocuk ölümleri görülmüştür. Gözlenen toksik etkiler sonucunda şuruplar ve diğer sıvı dozaj şekilleri analiz edilmiş, nedenler ve alınması gereken önlemler ayrıntılı olarak belirlenmiştir. Ancak bir yıl içinde 300 çocuğun ölümüne neden olan, giderek büyüyen ve Dünya Sağlık Örgütü’nün üzerinde hassasiyetle durduğu sorunla ilgili olarak Amerika Birleşik Devletleri Gıda ve İlaç İdaresi (Food and Drug Administration, FDA) konuyu ayrıntılı olarak yeniden ele almış ve Mayıs 2023’te güvenliliği etkileyebilecek yüksek riskli ilaç bileşenlerinin dikkate alınmasını öneren yeni bir rehber yayımlayarak uygulamaya başlatmıştır (2,3).
Bugüne kadar şuruplar dahil sıvı dozaj şekillerinin çoğunun içeriğinde bulunan, yüksek riskli bileşenlerdeki kontaminasyona ve safsızlıklara bağlı çocuk ölümleri olgularından bazı örnekler aşağıda özetlenmiştir.
Örneklerden ilk ve en önemlisi, 1937 yılında Amerika Birleşik Devletleri’nde (ABD) yaşanan Sülfanilamid Trajedisidir (4). ABD’nde 1930’lu yılların başlarından itibaren streptokok enfeksiyonlarını tedavi etmek için geliştirilen sülfanilamid, iyileştirici etkisi kanıtlandıktan sonra bir süre tablet ve toz dozaj şekillerinde güvenle kullanılmıştır. 1937 yılında, S.E. Massengill adlı bir şirket çocuklarda streptokok enfeksiyonlarına karşı kullanılmak üzere gereksinim duyulan sıvı sülfanilamid formülasyonunu geliştirmiştir. Şirketin başeczacısı H.C.Watkins suda çözünmeyen sülfanilamidi sıvı hale getirmek için, çözünebildiği dietilen glikol (DEG) içerisinde çözeltisini hazırlamıştır. Şirketin kontrol laboratuvarı, ürünü sadece tat, görünüş ve koku yönünden analiz edip, yeterli bulmuş ve kullanım için piyasaya sunmuştur. 1937 yılında FDA’nın yasal düzenlemeleri ilaçlarda toksisite çalışmaları gerektirmediği için, yeni sıvı sülfanilamid preparatında etkililik (efficacy) ve güvenlilik (safety) çalışmaları yapılmamıştır. Aslında antifriz bileşenlerinde kullanılan çok toksik bir kimyasal olan DEG’in bir ilaçta kullanılması nedeniyle, çoğunluğu çocuk 107 kişi hayatını kaybetmiştir. Formülasyonu geliştiren Watkins intihar etmiş, ABD’nde özellikle tıp ve eczacılık alanında konu yoğun biçimde tartışılmış, yeni yasal düzenlemelerin gerektiği görülmüş ve konu üzerinde ayrıntılı çalışmalar başlatılmıştır. Sülfanilamid trajedisinde çocuğunu kaybeden bir anne Başkan Franklin D. Roosevelt’ten, bu tür ilaçların piyasaya sunulmaması için adımlar atılmasını istemiş ve 1938 yılında Başkan Roosevelt tarafından Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasası (FDCA) imzalanmıştır. Temel amacı kamu güvenliğini iyileştirmek olan yasa ile güvenlilik talimatlarının ilaca dahil edilmesi zorunlu hale getirilmiş, FDA’nın ilaçları düzenleme yetkisi artırılmış, yeni ilaçlarda güvenliliğin sağlanabilmesi için klinik öncesi çalışmalar zorunlu hale getirilmiştir. 1938 Federal Gıda, İlaç ve Kozmetik Yasasına eklenen yeni ilaç bölümü, araştırmaları teşvik etmenin yanında yeni bir ilaç kontrol sisteminin ortaya çıkmasını sağlamıştır (4).
Diğer önemli örnek,1969 yılında Güney Afrika’da sedatif amaçla uygulanan şuruplarda, çözücü ve viskozite artırıcı olarak propilen glikol yerine DEG kullanılması sonucu 7 çocuğun böbrek yetmezliği sonucu hayatını kaybetmesidir (5). Daha sonra 1986 yılında Hindistan’da ilaç yardımcı maddesi olarak kullanılması gereken medikal saflıktaki gliserin (çözücü ve viskozite artırıcı) yerine, %18.5 DEG içeren endüstriyel gliserinin kullanılması sonucunda 21 kişi (6), Nijerya’da tedarikçi firmanın propilen glikol yerine DEG vermesi, DEG’in de parasetamol şurup formülasyonunda kullanılması ile 47 çocuk hayatını kaybetmiştir (7), maalesef Bagladeş’te de benzer nedenle 236 çocuk ölümü görülmüştür (8). 1992 yılında Arjantin’de Propolis şuruplarına DEG kontaminasyonu sonucu 29 kişi ölmüş, şuruplarda %24.0 – 66.5 aralığında DEG saptanmıştır (9,10)Haiti’de 1995-1996 yıllarında parasetamol şurubundaki DEG içeren gliserinden dolayı ani böbrek yetmezliği tanısı ile çok sayıda çocuk hastanelere alınmış ve DEG içeren şuruplarla 88 kişi ölmüştür (11), 2006 yılında da Panama’da DEG’e bağlı olarak 78 çocuğun ölümü ile sonuçlanan olgular bildirilmiştir (12,13).DSÖ, 2022’de Gambiya, Endonezya ve Özbekistan’da 300’den fazla çocuğun (çoğunlukla 5 yaşın altında) öldüğünü, ölüm nedenlerinin ise şuruplarda tespit edilen DEG ve EG olduğunu bildirmiştir. Ülke raporlarına dayanarak, DSÖ bu olaylarla ilgili üç küresel tıbbi ürün uyarısı yayımlamış ve uyarılar 194 DSÖ Üye Devletinin tamamının ulusal sağlık yetkililerine hızla dağıtılmıştır. DSÖ yetkilisi ve farmasötik üretim uzmanları 2021 yılında fiyatı çok yükselen propilen glikol yerine toksik özellikleri olan EG veya DEG’in kullanılması ile hazırlanan şurupların zehirlenmelere neden olduğunu öngörmüştür (1, 14-17).
Yukarıdaki örneklerden de anlaşılacağı gibi uzun yıllardır çok toksik olan DEG ve EG, genellikle denetim boşluğu olan ve ilaçla ilgili yasal düzenlemeleri eksik olan ülkelerde, ucuz, kokusuz ve tatlı olması, gliserin veya propilen glikolle kontamine edildiğinde kolay karışabilmesi nedeniyle şurup formülasyonlarında kullanılmış, özellikle 5 yaşın altındaki çocuklarda çok sayıda ölüme neden olmuştur. FDA, 2023 yılının başında DSÖ uyarılarında açıklanan herhangi bir ürünün, ABD tedarik zincirine girdiğine ilişkin bir belirtiye rastlamasa da, 10 Mayıs 2023 tarihinde, DEG ve EG’e bağlı çocuk ölümleri ile bağlantılı olarak, yeni bir endüstri rehberi yayımlamış, rehber yayım tarihinden itibaren yürürlüğe girmiştir (3).
“Dietilen Glikol ve Etilen Glikol İçin Gliserin, Propilen Glikol, Maltitol çözeltisi, Hidrojene Nişasta Hidrolizatı, Sorbitol Çözeltisi ve Diğer Yüksek Riskli İlaç Bileşenlerinin Test Edilmesi” başlıklı rehberdeki “Yüksek Riskli İlaç Bileşenleri”, rehberin başlığında listelenen tüm bileşenlere ek olarak DEG ve EG ile kontaminasyon açısından yüksek risk taşıyan diğer bileşenleri de kapsamaktadır. Rehberin amacı ilaç üreticilerine ve tedarikçilere, DEG ve EG ile kontamine olabilecek gliserin ve diğer “yüksek riskli ilaç bileşenlerinin” kullanım riskleri hakkında önemli bir uyarı yapmak, DEG ve EG ile kontamine olmuş ilaçların kullanımını engellemek üzere yardımcı olmaktır. Rehber; mevcut iyi üretim uygulamalarına (current Good Manufacturing Practice, cGMP) uyumu gerektiren yasal ve düzenleyici hükümler ile, yüksek riskli ilaç bileşenleri kullanan üreticilere ve tedarikçilere ek önlemler için özel tavsiyeler sunmaktadır.
Şurupları kontamine eden sözkonusu iki maddenin saptanamamasının ve firmaların kalite kontrol sistemlerindeki başarısızlıklarının nedenleri araştırılmış ve başlıca iki neden belirlenmiştir (3, 18).
- Kontamine olmuş gliserini kullanmış olan üreticiler, mevcut DEG ve EG miktarını tayin etmek ve aldıkları gliserinin saflığını doğrulamak için spesifikasyonlara uygunluk testi yapmamış olabilir.
- Kontamine olmuş gliserini kullanmış olan üreticiler, gliserin tedarikçisi tarafından sağlanan analiz sertifikalarına (Certificate of Analysis, COA) güvenmiş olabilir, ancak söz konusu analiz sertifikası orijinal gliserin üreticisi tarafından sağlanan analiz sertifikası olmayabilir, analiz sertifikası gliserinin satın alındığı dağıtıcının antetli kağıdındaki bir kopyası olabilir veya gliserinin dağıtım geçmişi bilinmiyor olabilir.
Sonuçta, analiz ve kontrollerin gerektiği gibi yapılmaması nedeniyle, DEG ve EG ile kontamine olmuş gliserin ve propilen glikol gibi bileşenler tedarik zincirine girmiş, bitmiş ürünlerin üretiminde kullanılmış ve ölümle sonuçlanan olgular ortaya çıkmıştır.
Ülkemizdeki durum ve dikkat edilmesi gereken noktalar;
Ülkemizde ilaç endüstrisi üretim bakımından ileri düzeydedir ve cGMP’ye göre üretim yapmaktadır. Ruhsatlandırma yöntemlerimiz, Avrupa İlaç Ajansı (European Medicinal Agency, EMA) ve diğer gelişmiş ilaç otoriteleri tarafından uygulanan ruhsatlandırma yöntemlerine benzerdir. Türkiye İlaç ve Tıbbı Cihaz Kurumu’nun (TİTCK), Farmasötik Denetim İşbirliği Konvansiyonu (PIC/S, Pharmaceutical Inspection Convention (PIC) ve the Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme (PIC Scheme)) ve Uluslararası Uyum Konseyi (ICH, International Council for Harmonization) üyesi olması ilaç geliştirme ve üretim faaliyetlerimiz için önemli aşamalardır. Farmasötik bitmiş ürün üreten ilaç şirketlerimiz, konvansiyonel ilaç ihtiyacımızı büyük oranda karşılamaktadır. Ülkemizde küresel jenerik firmalar ile yenilikçi ilaç üreten firmaların üretim tesisleri bulunmakta ve yenilikçi firmaların çoğu özellikle konvansiyonel ürünlerini teknoloji transferi yaparak yerli ilaç şirketlerimize ait tesislerde üretmektedir. Ayrıca yurtdışında üretim yerleri ve faaliyetleri bulunan, ilaçlarına Avrupa Birliği ve Amerika Birleşik Devletleri’nde jenerik ilaç ruhsatı alan, çok sayıda ülkeye ihracat yapan yerli ilaç şirketlerimiz vardır. Bitmiş ürün üretiminde ülkemiz gereksiniminin büyük miktarını karşılayan yerli ilaç endüstrimiz etkin madde ve yardımcı madde üretiminde birkaç şirket dışında bugüne kadar maalesef istenen düzeye ulaşamamıştır, piyasada bulunan ilaçların çoğunun etkin maddeleri ve yardımcı maddeleri ithal edilmektedir. Bu nedenle özellikle etkin madde ve yardımcı maddelerde dış tedarikçilere bağımlı olduğumuz için cGMP kuralları gereği tedarikçilerden sağlanan her maddenin ithalinde tüm kurallar eksiksiz yerine getirilmelidir. İlaçla ilgili yasa ve yönetmeliklerimizin FDA, EMA, ICH ve DSÖ kurallarına uygun olması, riskleri en aza indirse de yazının konusu olan sorun, büyük oranda tedarikçilerle ilişkili olduğu için konunun ülkemizde de tüm paydaşlar tarafından dikkatle izlenmesi ve riskin tamamen ortadan kaldırılması gerekir. Dünyada ilaç geliştirme ve üretme açısından önemli bir yeri olan ABD’nde, FDA konuyla doğrudan ilişkisi olan bir rehber yayımlamıştır. Bu rehberde, dış kaynak kullanım tesisleri dahil olmak üzere üreticilerin tüm ilaçlar için cGMP kurallarına uyması gerektiği vurgulanmıştır. Türkiye’de 1984 yılından bu yana, yerli ve küresel tüm ilaç şirketlerinin GMP ve cGMP kurallarına göre üretim yapması, üretimle ilgili risklerin önlenmesini sağlamıştır. FDA ve DSÖ, DEG ve EG ile kontamine olmuş yüksek riskli ilaç bileşenlerinin kullanımını önlemek için, firmalara cGMP’ye uyumun yanında aşağıdaki ek adımları da atmalarını tavsiye etmektedir (2,3). Ülkemizde de bu önerilerin dikkate alınması riskin tamamen ortadan kaldırılmasına yardımcı olabilir.
- DEG ve EG’nin teşhis ve tayini için, bulk halindeki veya yeniden ambalajlanmış yüksek riskli ilaç bileşenleri ve bitmiş ilaç ürünleri test edilmelidir
- DEG ve EG kontaminasyonunda yüksek değişkenlik gözlendiği için, üreticiler yüksek riskli ilaç bileşenlerinin, tüm serilerinin tüm kaplarından örnek almalı, örnekleri test etmeli ve safsızlık sınırları spesifikasyonunu %0.10’dan (DEG veya EG konsantrasyonları) fazla olmayacak şekilde belirlemelidir.
- Farmasötik saflıktaki ilaç yardımcı maddeleri sadece kalifiye ve gerçek tedarikçilerden satın alınmalıdır.
- Sarf malzemelerinde, temin edildikten sonra ve bitmiş ürün imalatında kullanılmadan önce kapsamlı testler yapılmalıdır.
- Yüksek riskli ilaç bileşeninin her sevkiyatı için, bileşenin orijinal üreticisine ait doğru ve eksiksiz analiz sertifikaları (Certificate of Analysis, COA) düzenlenmeli, ürünün kalitesi güvence altına alınmalıdır. Soruşturmalarda izlenebilirliği kolaylaştırmak için; yüksek riskli ilaç bileşenlerinin tedarik zincirine ilişkin satın alma, test, üretim ve dağıtım bilgileri için uygun kayıtlar eksiksiz tutulmalıdır. Bileşenin orijinal üreticisi ve daha sonraki yeniden ambalaj veya dağıtım kuruluşları belirtilmelidir.
- Farmasötik üretim tesislerindeki tüm personelin ve özellikle bileşenlerin temininden, testlerinden ve serbest bırakılmasından doğrudan sorumlu personelin, DEG ve EG kontaminasyon testinin önemi ve bu testler yapılmadığı durumda potansiyel tehlikeler hakkında bilgilendirilmesi sağlanmalıdır.
Ayrıca, gliserin ve propilen glikol gibi yüksek riskli ilaç bileşenlerini içeren ve Tarım ve Orman Bakanlığı tarafından onaylanan preparatlar ile eczanelerde majistral olarak hazırlanan preparatlarda da riski engellemek için uyarıları dikkate almak gerekmektedir.
Sonuç olarak DSÖ, çocuk ölümlerinin münferit olgular olmadığını vurgulamakta, tıbbi tedarik zincirinde yer alan kilit paydaşları (hükümetler, ilaç otoriteleri ve üreticiler) acil ve eşgüdümlü eylem yapmaya çağırmaktadır.
Kaynaklar
1. Rigby J. WHO says toxic syrup risk “ongoing” more countries hit, Reuters, June 16, 2023.
2. https://www.who.int/news/item/23-01-2023-who-urges-action-to-protect-children-from-contaminated-medicines
3. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Guidance for Industry “Testing of Glycerin, Propylene Glycol, Maltitol Solution, Hydrogenated Starch Hydrolysate, Sorbitol Solution, and other High-Risk Drug Components for Diethylene Glycol and Ethylene Glycol” Mayıs, 2023.
4. Ballentine C. Sulfanilamide Disaster, FDA Consumer magazine, June 1981.
5. Bowie MD, McKenzie D. Diethylene glycol poisoning in children. S Afr Med J. 1972 Jul 1; 46(27): 931-4.
6. Pandya SK. Letter from Bombay. An unmitigated tragedy. BMJ. 1988 Jul 9; 297(6641): 117-9.
7. Okuonghae HO, Ighogboja IS, Lawson JO, Nwana EJ. Diethylene glycol poisoning in Nigerian children. Ann Trop Paediatr. 1992; 12(3): 235-8.
8. Hanif M, Mobarak MR, Ronan A, Rahman D, Donovan JJ Jr, Bennish ML. Fatal renal failure caused by diethylene glycol in paracetamol elixir: the Bangladesh epidemic. BMJ. 1995 Jul 8; 311(6997): 88-91.
9. Drut R, Quijano G, Jones MC, Scanferla P. Hallazgos patológicos en la intoxicación por dietilenglicol [Pathologic findings in diethylene glycol poisoning]. Medicina (B Aires). 1994; 54(1): 1-5.
10. Ferrari LA, Giannuzzi L. Clinical parameters, postmortem analysis and estimation of lethal dose in victims of a massive intoxication with diethylene glycol. Forensic Sci Int. 2005 Oct 4; 153(1): 45-51.
11. O’Brien KL, Selanikio JD, Hecdivert C, Placide MF, Louis M, Barr DB, Barr JR, Hospedales CJ, Lewis MJ, Schwartz B, Philen RM, St Victor S, Espindola J, Needham LL, Denerville K. Epidemic of pediatric deaths from acute renal failure caused by diethylene glycol poisoning. Acute Renal Failure Investigation Team. JAMA. 1998 Apr 15; 279(15): 1175-80.
12. Rentz ED, Lewis L, Mujica OJ, Barr DB, Schier JG, Weerasekera G, Kuklenyik P, McGeehin M, Osterloh J, Wamsley J, Lum W, Alleyne C, Sosa N, Motta J, Rubin C. Outbreak of acute renal failure in Panama in 2006: a case-control study. Bull World Health Organ. 2008 Oct; 86(10): 749-56.
13. Schep LJ, Slaughter RJ, Temple WA, Beasley DM. Diethylene glycol poisoning. Clin Toxicol (Phila). 2009 Jul; 47(6): 525-35.
14. Umar TP, Jain N, Azis H. Endemic rise in cases of acute kidney injury in children in Indonesia and Gambia: what is the likely culprit and why? Kidney Int. 2023 Mar; 103(3): 444-447.
15. Medical Product Alert N°6/2022: Substandard (contaminated) paediatric medicines identified in WHO region of Africa, 5 October 2022, WHO, Medical product alert, Geneva.
16. Medical Product Alert N°7/2022: Substandard (contaminated) paediatric medicines identified in WHO region of South-East Asia, 2 November 2022, WHO, Medical product alert, Geneva.
17. Medical Product Alert N°1/2023: Substandard (contaminated) liquid dosage medicines identified in WHO European region and Western Pacific Region, 11 January 2023, WHO, Medical product alert, Geneva.
18. https://www.lachmanconsultants.com/2023/05/fda-revises-guidance-on-deg-and-eg-testing-requirements/
Levent Öner
Hacettepe Üniversitesi’nden mezun olduktan sonra aynı üniversitede Bilim Uzmanlığı ve doktora yapmış, 1989 yılında Doçent, 1995 yılında Profesör olmuştur.
1989 yılında Wellcome Foundation PDL ve Londra Üniversitesi Eczacılık Fakültesi’nde misafir araştırıcı, 1991–1992 yıllarında, ABD’de Illinois Üniversitesi (Chicago), Eczacılık Fakültesi’nde nanotaşıyıcı sistem tasarımı üzerinde doktora sonrası araştırıcı olarak çalışmalar yapmıştır.
1993 yılında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Biyofarmasötik ve Farmakokinetik Bilim Dalı’nın ve Farmasötik ve Biyofarmasötik Bilimler Uygulama ve Araştırma Merkezi’nin (FATUM) kurucu başkanı olmuştur.
Biyoyararlanım ve Biyoeşdeğerlik Tespit ve Değerlendirme Komisyonu’nun kurucu üyesi olarak görev almıştır.
1997-1998 yılları arasında Hacettepe Üniversitesi, Eczacılık Fakültesi, Eczacılık Teknolojisi Bölüm Başkanı, 2018–2022 yılları arasında Farmasötik Teknoloji Anabilim Başkanı olarak idari görevler yapmıştır.
2000-2016 yılları arasında ilaç endüstrisinde Ar-Ge Laboratuvarının kurulması ve ürün geliştirilmesi süreçlerinde çok sayıda ilaç formülasyon geliştirme projesinin danışmanlığını yapmıştır.
Nanopartiküler ilaç taşıyıcı sistemler, nanokristaller, farmakokinetik, biyoyararlanım ve biyoeşdeğerlik, formülasyon tasarımı ve optimizasyonu, yapay sinir ağları başlıca araştırma alanlarıdır. Bu alanlarda yönettiği yüksek lisans ve doktora tezleri, tamamladığı projeleri, yayımladığı bilimsel makaleleri, kitap bölümleri ve bildirilerinin yanında, uluslararası onaylı 14 formülasyon patenti ve 30 patent başvurusu bulunmaktadır.
Halen H.Ü. Eczacılık Fakültesi, Farmasötik Teknoloji Anabilim Dalı öğretim üyeliği görevini sürdürmektedir.