... konulu sunumlar: "Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2"— Sunum transkripti:
1Ateroskleroz Ve Lipoprotein-Fosfolipaz A2 Asist.Dr.Oğuzhan Özcan 2009
2Aterosklerozun tanımı, epidemiyolji, patogenezi, risk faktörleri Lipoprotein Lipaz A2biyokimyasal tanımı, ateroskleroz patogenezindeki rolü, biyokimyasal belirteç olarak önemi ve özellikleri,risk faktörü olarak klinik önemi ve ölçüm yöntemleri.
3Arterioskleroz Arterlerin kalınlaşması ve elastikiyet kaybı 3 tip damar hastalığını kapsar1. Ateroskleroz2. Mönckeberg’in medial kalsifiye sklerozu3. Arterioloskleroz (D.M – hipertansiyon)
4Endotel hasarı sonucu arter duvarında gelişen kronik iltihabi cevap AterosklerozBüyük elastik arterlerin intimasını tutan,kronik progresif multifokal bir hastalıktır.Robins PatolojiDamar duvarının hasarlanmaya verdiği yanıtla karakterize sistemik bir hastalıktır.CecilEndotel hasarı sonucu arter duvarında gelişen kronik iltihabi cevap
5Aterom plakları fokal başlar. Hastalık ilerledikçe lezyonlar büyür ve damarı çepeçevre sarar.Damar akımı zorlaşır iskemik hasar
6Aterosklerotik plakların dağılımı: 1. A.abdominalis ve ana dal orifisleri2. Koroner arter3. Popliteal arter4. İnternal karotis ve Willis poligonuÜst ekstremite damarları ,mezenterik ve renal arterlerde nadir
7Klinik önemiAteroskleroz başlıca kardiyovasküler hastalıklara yol açar.Kardiyovasküler hastalıklarKardiyak ölümler (MI) ve inme (Stroke)
8strok ise 3.sırada yer almakta Kardiyovasküler hastalıklar ölüme yol açan hastalıklar arasında 1.sırada vestrok ise 3.sırada yer almakta
9Kadınlarda ,Kardiyovasküler hastalıklar ölüme yol açan hastalıklar arasında 1.sırada ve strok ise 2.sırada olup meme kanserinden iki kat daha yüksek mortaliteye sahip
10Başlangıç çocukluk çağı Semptomlar ileri yaş
11Aterosklerozda temel patoloji Anahtar lezyonİntimal kalınlaşma + lipid birikimiYağ çizgileri ( fatty streak )Ateromatöz plak gelişiminde öncülÇocukluk çağı
13Aterosklerozun oluşumunda geçerli olan teoriler: 1- Zedelenme (Injury) cevabı hipotezi: Endotel harabiyeti veya fonksiyonlarında bozulmanın tetiklediği olaylarla aterosklerozun gelişmesi 2- Klonal teori: Bir düz kas hücre klonunun yavaş ve neoplastik büyümesi aterosklerozu başlatan primer olaydır. 3- İnfeksiyon teorisi: C.pneumoniae (endotel içinde gösterilmiştir) veya virusler (Herpes virusler gibi) gibi infeksiyon ajanları aterosklerotik sürecin primer olaylarını başlatmaktadırDamar duvarına lipoprotein geçişi(LDL-VLDL) ve oksidasyonuSüperoksit ve serbest radikal oluşumu* Nitrik oksit deaktivasyonu* Lipoproteinlerin intimada birikimiLipid oksidasyonu oksitlenmiş LDL* Makrofaj fagositozu köpüksü histiyosit* Monositler için kemotaktik* Monosit adhezyonununda artış* Makrofaj motilitesinde azalma
14Sitokin ve büyüme faktörlerinin salınımı * Endotel ve düz kas hücreleri için toksik* İmmünojenik - antikor oluşumuMakrofajların rolü* Erken dönemde aktive endotelden salgılanan faktörler sonucu monositlerin endotele yapışması* Subendotelyal bölgeye göç* Makrofaja dönüşüp,lipoprotein fagositozu
19Risk faktörleri Majör (Değiştirilemeyen) Yaş Erkek Aile hikayesi Genetik yatkınlıkMinör- ObesiteStresHomosisteinAlkolKarbonhidrat tüketimi(kontrol edilebilen)HiperlipidemiHipertansiyonSigaraDiabetes Mellitus
25Bilinen RİSK faktörleri ne derece yeterli? Geleneksel kardiyovasküler risk değerlendirmesi hastaların % 50 sini açıklayabiliyor.Yüksek riskli hastaları tespit etmede daha etkili yöntemlere ihtiyaç duyuluyor.Bugün ateroskleroza yaklaşım,Klinik semptomların şiddetli stenozlu hastalarda oluştuğu fokal hastalıktan,Endotel disfonksiyonu,plak inflamasyonu ile karakterize ve sonuçta subcritik stenozlu hastalarda rüptür ve tromboza yol açan sistemik bir hastalık olduğu yönüne doğru kaymaya başlamştır.
26İnflamsyonun mareklarının önem kazanması DR paul Ridker in hs CRP yi LDL düzeyi kontrol altında tutulan koroner arter hastalarında risk tahmininde kullanılabileceğini göstermesi ile başlamıştır.BU alandaki ikinci araştırılan marker iseLP-PLA 2 dir.
27Palk inflamasyonunun azaltılması ve plak stabilitesinin artırılması daha çok önem kazanmıştır. LP PLA 2 ise plak inflamasyonunda ve rüptür-eğilimli plak oluşumuda spesifik bir biyomarker olduğu düşünülüyor.Geleneksel risk faktörleri ,lipid ölçümleri ve vasküler görüntüleme teknikleri arterial duvarda iskemik atak oluşma riskini direk olarak gösterememektedirler.LP-PLA2 vasküler inflamasyon endotelyal disfonksiyon ve rüptür eğilimli plak oluşumunda artma ile karakterize olan aterosklerotik hastalık aktivitesi yüksek hastaları göstermede ek bilgi sağlayabilir.
28Phospholipases A2 enzimatik aktiviteye sahip bir protein ailesindir. sitozolik phospholipases A2 (cPLA2)sekretuar phospholipases A2 (sPLA2)lipoprotein-ilişkili PLA2s (lp-PLA2),platelet activating factor acetylhydrolase(PAF-AH).
2945-kDa protein ve 441 amino acids Makrofaj ve plateletlerden sentezlenir.Kanda %80 oranında low-density lipoprotein (LDL) ile taşınır.Diğerlerinin aksine kalsiyumdan bağımsız bir enzimdirLDL molekülündeki okside phospholipid lerın hidrolizinden sorumludur.
30Sonuçta iki ürünün açığa çıkmasından sorumludur. Bu iki biyoaktif molekül; chemotactic cevap, endothelial hücre dysfunction,ve düz kas hücre apopitozisinde rol alır.Proaterojenik mediatördürler.Sonuçta iki ürünün açığa çıkmasından sorumludur.lysophosphatidylcholine Lyso PC ve oxidize yağ asitleri.
31Lp-PLA2 nin proaterojenik süreçte anahtar mediatör olduğu düşünülüyor.
32Framingham risk skorlaması düşük risikli olarak tanımladığı birçok hastada gelişen KAH nı tanımlamada yetersiz.Adult treatment panel 3 (ATN-3)major kardiyovasküler risk faktörlerinin CAH riskinin ancak yarısını tespit edebileceğini belirtiyor.
33Kolesterol izleminin kısıtlamaları Koroner arter hastalığının önelenmesinde köşe taşı kolestetrol tedavisidir.NCEP (national cholesterol education program)26 yılllık framingham kalp çalışmasının şimdiye kadar ki verileri total kolesterol verileri tek başına ancak % 50 sini tespit edebilmekte.Mı geçiren hastaların % 80 inide total kolesterol düzeyleri ve ortalama LDL değerleri MI geçirmeyen hastalarla yakın bulunuyor.
34Yüksek LDL düzeyleri aterosklerozu hızlandırdırğı kesin olarak biliiyor. Yine hiperlipidemi aterosklerozu dekadlar boyunca ilerletiyor.Yüksek LDL düzeyleri , aterosklerotik plağın ne derece ilerlemiş veya inflame olmuş olduğu hakkında bilgi vermez.LDL tekbaşına KAH sebep olmaz.
35LDL ve LP-PLA2 GAZi çalışması Small dense LDL ve elektronegatif LDL partikülleri üzerinde fosfolipaz A2 nindaha fazla oluduğunu göstermişlerdir.Elektronegatif LDL endotel için toksiktir.(oksde lipid komponentleri nedeniyle) ve artmış aterosklerozla ilişkilidir.
36Lp(a) ve LP-PLA2 Bruneck-İTAly çalışması yaş arası 765 hastayı içeren 10 yıllık çalışma sonucunda,MI stroke ve KV atak açısından izlenen bu hastalarda, Lp(a) nın oksidize fosfolipidler için tuzak rolu oynadığı ve aynı hasta grubunda LP PLA A2 nin de artıığı ve hastalarda KV atak açısından 4 kat bir artış olduğu saptanmış.
37Endotel disfonksiyon Rüptür eğilimli plaklar Daha stenotik lezyonların daha küçük lipid core ve daha kalın fibroz kapsulu olan ları hastalarda sıklıkl anjina denilen tabloya yol açtğı iyi biliniyor ve bunlar görüntüleme teknikleri ile gösterilebiliyor ve tedavi edilebiliyor.Ancak asemptomatik ve daha hafif stenotik lezyonların hastalarda potansiyel olarak daha ölümcül olduğu gösterilmiştir.Bu lezyonlar geniş lipid core ve ince fibröz kapsül ve daha fazla inflamasyon ile karakterizedir.
38Minimal stenozu olan hastaların hangisinin daha gelişmiş plaklara sahip olduğunu anlamak için endotel disfonksiyonu ölçülebiliyor.Vazokonstriktif ajan(asetilkolin) koroner artere veriliyor ve damarın refleksif dilatasyonu ölçülüyor.Birçok çalışmada ED ölçümünün koroner olay geçirme ve stroke ile arasında güçlü bir ilişki olduğu ve ED nun bağımsız bir risk faktörü olduğu gösterilmiştir.Özetle düşük derecede stenozu olan bir çok hasta göreceli olarak yüksek aterosklerotik hastalık aktivitesine sahip olabilir.
39Çoğu MI ve ani kardiak ölüm siddetli stenotik değil , hafif derecede stenotik ince fibröz kapsüle sahiplezyonlardan kaynaklanmakta
40Hastalar stress testlerinde veya görüntüleme teknikleri(anjiyografi) ile normal veya minimal stenoza sahip görülebilirler ancak hala yüksek riskli grupta olabilirler!!!
41İnce fibröz kapsul görüntülenebilir mi? Rüptür-eğilimli plaklardaki anahtar nokta ince fbröz kapsul.< 65 Mikrometre.Bugün kullanılan yaygın görüntüleme teknikleri ile mümkün değil.Optik kohorens tomografi ile mümkünİnvaziv ve yaygın değil.Non-invaziv ve tekrarlanabilirliği yüksek testlere ihtiyaç var.
42Rüptrü eğilimli plak ve LP-PLA2 ilişkisi Kolodgie çalışmasıLP-PLA2 nin göreceli olarak rüptür-eğilimli veya rüptüre olmuş plakların nekrotik çekirdeğinde ve makrofajlarında, lP-PLA 2 ye özgü boyalar kullanıldığında daha koyu boyanma gösterdiğini saptamışlardır.LP PLA2 bu yönüyle rüptür eğilimli plakları göstermede bir marker olabilir.
43Stabil ve rüptüre plağın histopatolojik özelliklerinin karşılaştırılması Düşük LP-PLA2 içeriğiÖnemli derecde stenoz olabilirKalın fibröz kapsül/yüksek kollajen içeriğiDaha az lipid içerikDaha az inflamatuar hücreYüksek LP-PLA2 içeriğiminimal derecde stenoz olabilirince fibröz kapsül/yüksek kollajen içeriğiDaha çak lipid içerikDaha çok inflamatuar hücre
44Rüptüre karotid plakğın histopatolojisi ve LP PLA 2 nin rolü
45LP_PLA2 risk markırı mı? – risk faktörü mü? LP-PLA2 sistemik inflamasyonun aksine ,vasküler inflamasyon için spesifiktir.Düşük biyolojik varyasyon ve ve plak inflamasyonunun patogenezinde direk rol oynaması diğer iki önemli özelliğidir.
46LP-PLA2 ve CRP ilişkisi LAvi çalışması 30 hasta minimal aterosklerotik stenozu olan hasta,koroner arter girişinden alınan kan örnekleri ile koroner dolaşımın venöz kısmından alınan kan örnekleri arasındaki LP pla 2 farkı ve bu enzimin ürünü olan lyso PC ölçülmüş aradaki ileişki gösterilmiştir.
48Aterosklerozlu damarlarda ateroskleroz olmayanlara göre net lp pla2 üretiminde artış mevcuttu. Lp pla2 aterosklerozun erken evrelerinde belirleyici olabiliyor.CRP de ise ilişki yoktu.CRP nin sistemik inflamatuar markırı olup damar spesifitesinin olmadığı yönüyle LPpla2 nin gerisinde olduğunu göstermiştir.
49Aynı hastalarda ED nuna göre kategorize edildiklerinde ise ED olanlarda net lysoPC düzeyi (87 ng/dakika) iken ED olmayanlarda net üretim -590 ng/dakika gibi düşük düzeyde kalmıştır.Net Lyco PC düzeyi ile ED derecesi ile güçlü korelasyona sahiptir.
50Lyco PC etki mekanizması 1-endotel nitrikoksit düzyini düşürür.2-oksidativ stresi artırır.3-endotel hücre apopitozisini indükler4-endotel hücre migrasyonunu dolayısıyla hasar tamirini engeller.Sonuç;erken aterosklerotik plaklar LP-PLA2 üretir ve bu da LysoPC aracılığı ile inflamasyonu tetikler.
51İn vitro çalışmalarda periferal mononükleer hücrlerin ve trombotilerin LP pla2 üretebildiği gösterilmiş.Ancak in vivo olarak belirgin şekilde intimada yerleşmiş olan makrofajlar ve trombositelr tarafından üretildiği gösterilmiştir.LP pla 2 nin lokal olarak aterosklerotik plak içinde üretiliyor olması vasküler spesifitesinin sistemik inflamasyon markırlarından daha fazla olduğunu göstermiştir.
52Endotel disfonksiyon ve lP_PLA2 ilişkisi Yang çalışması172 hasta stenoz >%30 olan ED açısından değerlendrilimiş.>240 ng/ml LP PLA2 düzeyleri istatistiksel olarak anlamlı 3.3 odd oranı ile ED ile ilişkili bulunmuş.ancak diğer lipidler ED açısından aynı derecede anlamlı bir öneme sahip olmadıkları gösterilmiş.
55LP-PLA2 ile diğer risk faktörleri arasında hafif bir ilişkisi olsa da LP-PLA2 ED nu göstermesi açısından diğerlerinden bağımsız bir risk faktörüdür.
56Primer korunma ve lpPLA 2 nin risk değerlendirmesindeki önemi Relatif risk: lpPLA2 düzeyindeki 1 SD luk değişime göreHAZARD/odds oranları ise en düşük LPpla2 düzeyine karşılık en yüksek LPpla2 düzeyinin oranı olarak ele alınmış
57Garza et alMeta analizinde 14 prospektif epidemiyolojik çalışmada 20 bin hastanın verileri toplandı.lP PLA2 kardiyovasküler olaylar için bağımsız bir risk faktörü olduğu sonucuna varıldı.Risk oranı;1.86 (%95 CI )RR ;1.21 (%95 CI )LPPLA2 nin risk tahmini geleneksel KVH risk faktörlerine göre düzeltildikten sonra bile çok az değişmiştir.
58Kalp hastalıklarından birincil korunmada risk faktörü olarak LP-PLA2 Risk değerlendirmesinde geleneksel risk faktörlerinden bağımsız olarakyüksek LP-PLA2 düzeyleriKabaca riskin iki kat artması ile ilişkilidir.
59Kalp hastalıklarından ikincil korunmada risk faktörü olarak LP-PLA2
61Coroner olay riski ile CRP ve LPpla2 arasındaki ilişki: Her iki marker da coroner olay geçirme ile ilişkili ancak tüm gelenksel risk faktörlerine göre düzltildikten sonraCRP nin istatistiksel anlamını yitirdiği oysaki LP PLA2 nin hala güçlü ilişkili olduğu gösterilmiş.
62Metabolik sendrom ve LP-PLA2 Metabolik sendromlu hastalar büyük oranada oksidan sterss ve inflamasyona sahip oldukları biliniyor.Özellikle viseral yağ dokudaki adipositlerin inflamatuar sitokin ürettiği ve bunlarında sonradan hepatik c-reaktif protein üretimini tetiklediği biliniyor.Atrmış ,imflamatuar cevap sonucu anjitensinojen atrışı da bilinen bir gerçek.Tüm bunlar hastada kan basıncını yükseltir ve dengeyi preoksidant lehine bozar.
63LP PLA2 diğer inlamatuar risk markrları ile karşılaştırlıdığında İnsülin rezistansından bağımsız ve metabolik sendroma ilavebir risk faktörüdür
64LPPLA2 her iki durumdan da bağımsız olarak yükselen bir markerdir. Yaş, sigara içme,kan basıncı ED la ilişkli olsa da plak stabilitesini tahmin etmede çok kaba bir tahminde bulunabilirler.LP-PLA2 ise aterosklerotik hastalık aktivitesi hakkında geleneksel risk faktörlerinden bağımsız ve ve spesifik birmarkerdir.(heart study nad malmo diet and canser study)
65Yüksek riskli hastalrın agresif lipid düşürücü tedavi ile aterosklerotik hastalık aktivitesi gerçekten azalıyor mu?%22.4 ünderecürren kardiyovaskülerOlay görülmüştür.
66LP-PLA2 nin negatif predictif belirteç olarak kullanılabilir mi? 4-6 yıllık takip sonucunda hastaların %95 i eğer LP-PLA2 düzeyleri <223 ng/ml in alrtında iseatak geçirmemişlerSonuç:düşük LP-PLA2 düzeyleri plak stabilizasyonuna ulaşıldığını öngörebilir..LP-PLA2 hastalık aktivitesi (plak stabilitesi) hakında bilgi verebilir mi?
67LP pLA 2 testinin klinik laboratuvar açısından karakteristik özellikleri Aterosklerotik hastalık aktivitesini gösterecek biyomarkerin yüksek speisifiteye ve düşük biyolojik varyasyona sahip olması beklenir.Çoğu inflamatuar markerlar,infeksiyon ;romaolojik hastalıklar,inflamasyonlar ve insülin rezistansında artmış olarak bulunur.LPPLA 2 ise diğer inflamatuar markerlarla kıyaslandığında düşük biyolojik varyasyona ve yüksek spesifiteye sahiptir.
68Wolfret çalışmasıGenç ve sağlıklı bireylede sistemik inflamasyon bulunabildiği halde (CRP düzeyleri>3 mg/L),LPPLA2 artışı nispeten çok daha azdı.90 saglıklı gençte %4 ünde lpPLa2 düzeyleri>250 ng/ml idi.aynı grupta % 46 sında CRP düzeyleri> 3 mg/L idi.aynı 47 hastadan kan örnekleri 4 hafta boyunca 7 ayrı zamanda alındı.Varyasyon katsayısı % 10 iken,CRP için bu oran %42.6 idi.
70İstatiksel değerlendirmeler Klinik olarak kullanışlı bir biyomarkerin risk değerlendirmesinde geleneksel markerlere üstünüğünün araştırılması önemli bir tartışma konusu olmuş.Aynı markerın screening-test olarak değerlendirilip değerlendirlemeyeceği de ayrı bir tartışma ve araştırma konusu olmuş.
71Eğri altındaki alanın değerlendirilmesi ile bir testin scorunun vakalara göre kontrollere göre ne oranda yüksek olduğunu gösteren analizler,C istatistiği olarak da bir testin < 0.5 olması değersizliğini , 1 olması ise mükemmeliğini gösteriyor..
72Women’s heart studyC istatistiğinde tek başına 0.70 değeri oluşturmuş.Anlamı;kardiyovasküler olayların % 70 inde yaşın yüksek olduğu.LDL eklendiğinde ise bu oran 0.71C istatistiğini izlem populasyonunda tek başına yaş ın yaptığı değerin üztüne çıkarmak zor görünüyor.Framingham çalışmasında 10 yeni biyomarkerla yapılan izlemde yaş ve cinsiyet birlikte 0.75 değerini oluşturmuş.Diğer geleneksel risk faktörleri eklendiğinde bu oran 0.80 oluyor.0 ve ya 1 risk içeren düşük riskli hastaları değerlendirmede neden yetersiz olduğunu gösteriyor.Orta ve yüksek riskli gruplarda ise troponin,nt pro BNP ve LP PLA2 faktörleri c istatistiğinde önemli bir artış sağlıyorlar.
73LP-PLA2 için cut pointMayo obstent count ve NOBİS 2 çalışmaları cut point belirlemede önemli somuçlara ulaşmış.Her iki çalışmada da orta tertilte kardiyovasküler olaylarda dik bir yükseliş görüldüğünü göstermişlerdir.2 ve 3 . Tertilde ki HR oarnları ise birbirine yakındır.
74>200 mg/ml düzeyindeki lpPLA2 nin artmış risk olarak değerlendirilebileceğini söylüyorlar.
75LP PLA’ için Risk değerlendirmesinde önerilen cut-point 235ng/ml LP PLA’ için Risk değerlendirmesinde önerilen cut-point 235ng/ml. Bu değere sahip hastaların orta riskli gruptan yüksek riskli gruba alınmasını ve o şekilde tedavi edilmesini öneriyor.>225 ng/ml değerleri kullanılan modelden bağımsız olarak artmış mortalite ile ilişkilidir.
76<200 ng/ml düşük risk200 – 235 asrası orta derecde yüksek>235 ng/ml yüksek risk olarak kabul edilebilir.
79LP-PLA düzeyleri düşürülebilir mi? Kardiyovasküler olayları azalttığı iyi bilinen Lipid düşürücü ilaçlar Lp-PLA2 düzeylerini de düşürmektedir.sebeb sonuç ilişikis henüz bilinmiyor.Fenofibrate ve omega 3 yağ asitleri ve bunların statinlerle kombinasyonu LP-PLA2 düzeylerini düşürdüğü biliniyor.
80SHİ çalışmasıLp PLA 2 nin aterroskleroz oluşumunu engellemedeki rolunu gösteren çalışması.Azetidinonun LPpla2 enzim aktivitesini 14 günlük tedavi sürecinde % 80 oranda inhibe ettiği gösterilmiş.İnsan lökositlerri üzerinde yapılan bu çalışmadaİl-6 il-1b ve TNF düzeyleri ortama oksidize-ldl eklendiğinde artmıştır.Ancak normal LDL eklendiğinde artma olmamış.Ancak ortama birlikte azetidinon eklendiğinde sitokin üretimi hem de lyso-PC düzeyleri artma olmamıştır.
91Açlık örneği gerekmiyor Serum ve plazmada çalışılabiliyorEDTA ve heparinden etkilenmiyor.
92Sonuç olarakHem kardiyovasküler hastalıklarda hem de stroke da Orta ve yüksek derecde riskli hastların bir ileri risk kategorisine alınıp yeniden değerlendirilmesinde önemli bir gösterge olarak kullanılabilir.Tedavi edilen hastalarda LPPLA2 düzeyleri hala yüksekse tedavi planlanmasında daha agresif tedavilerin seçilmesinde yol gösterici olabilir.Düşük riskli hastalar ya da toplum taramasında kullanılmasının klinik faydası yoktur.Düşük LPpla2 düzeyleri hastanın tedavisinin optimal düzeye ulaştığının veya düşük risk taşıdığının göstergesi olarak kullanılabilir.Patogenezdeki rolü , klinik çalışmalarla gösterilen yüksk spesifite ve düşük biyolojik varyasyonu,ucuz ve non invaaziv oluşu ile LP-PLA2 gelecek vaadeden bir biyomarkırdir.