Niemann-Pick hastal
Ahmet GEN
Niemann-Pick Hastal(NPD)
Niemann-Pick hastal lizozomlarda sfingomiyelin (SM) ve sekonder olarak kolesteroln biriktii bir lipid metabolizma bozukluudur.
Klinik, biyokimyasal ve genetiksel heterojenite
gsteren otozomal ressesif geili bir grup hastaldr.
Sfingomiyelin kimyas ve metabolizmas
SM subselller organellerin, ER, mitokondri ve plazma membranlarnn ortak komponentidir.
Eritrosit stromas ve miyelin klfn major fosfolipitidir. Bir ok hcre tipinde total fosfolipidlerin % 5-20sini SM
oluturmaktadr.
SM yapsndaki ya asidi deiken olabilir ama en ok lignoserik, palmitik ve stearik asit bulunmutur.
Stearik, lignoserik ve nervonik asitler beyin SM
de en ok bulunan ya asitleri iken, lignoserik ve palmitik ya asitleri akcier ve dalak bulunmaktadr.
NPD Tip A ve B
NPD Tip A ve B ASM enzim aktivite eksilii sonucunda oluan lizozomal depo hastaldr.
NPD Tip A hepatosplenomegali, hzl gelien nrodejeneratif
geliim ile karakterize edilir ve bebeklerde 2-3 ya arasnda lmle sonulanmaktadr.
NPD Tip B fenotip olarak ok deikendir ve genellikle
ocukluk evresinde hepatosplenomegali ile tehis edilir. Tip B hastalarn ounda nrolojik geliim yok ya da ok azdr. lm ergenlik yanda olmaktadr.
NPD Tip A ve Bnin histokimyasal zellii kpk (foam) hcrelerini iermesidir. Bu histiyositik hcreler patolojinin primer alan olan monosit-makrofaj sistemde SM ve dier lipidlerin birikimi sonucunda olumaktadr.
Fizyopatolojisi
ASM eksiklii sonucunda SM tm fagositik hcrelerde ve nronlarda ar bir ekilde birikir. Fagositik hcreler, sitoplazmaya ince bir vakulasyon veya kpklenme vererek kompleks lipid partiklleri veya damlacklar ile dolarlar.
Lipidlerin oluumu ile oluan sekonder lizozomlar hcreleri doldurduunda, organlar hem bu birikim nedeniyle, hem de yerine getirilemeyen ilevleri kompanse etmek iin byrler.
Yksek fagositik hcre iermelerinden dolay en ok etkilenen organlar dalak, KC, kemik ilii, lenf nodlar ve akcierdir.
NPD Tip A ve B
NPD Tip A hastalarn doku veya hcrelerindeki ASM
aktivitesi kontrole gre % 5ten daha azken, Tip B
hastalarnda ASM aktivitesi normalin % 5-10
arasndadr.
NPD Tip A ve B Biyokimyas-1 SM NPD Tip A ve B hastalarn hcre ve dokularnda biriken
major lipid SMdir. Normal dokularda toplam selller fosfolipid ieriinin % 5-20sini SM olutururken NPD Tip A ve Blerde SM dzeyi % 70 kadardr.
Kolesterol NPD Tip A ve B hastalarn doku kolesterol dzeyleri 3-10
kat kadar artmtr. Depo kolesteroln dalm SMde olduu gibi monosit-makrofaj sistemlerde daha ok bulunmaktadr.
NPD Tip A grubunda, kolesterol konsantrasyonu tip B grubundan daha yksektir.
NPD Tip A ve B Biyokimyas-2
Bis(monoasilgliserol)fosfat
NPD Tip A ve B hastalarnn visseral dokularnda SM ve kolesterol dnda biriken majr lipid monoasilglisero fosfattr.
Normal dokularda bu lipid lizozomlarda eser miktarda bulunurken NPD Tip A hastalarnda normalin 85 kat kadar bulunur. Bu durum lizozomlarn artna balanmaktadr.
zellikle lenf nodlar ve dalakta manosit-makrofaj sistem hcrelerinin daha ok bulunmas nedeniyle SM en ok bu organlarda lokalizedir. Bunlar sfingomyelince zengin membran materyallerini fagosite etmektedirler.
NPD Tip A ve B hastalarnn organlar takriben ayn oranda SM ierirken NPD Tip B hastalarnn MSSde lipid depolanmas ok azdr veya hi yoktur.
NPDnin Genetii
nsan ASM geni 11p15.1-15.4 de kodland ve bu genin 629 a.asit kodlad tespit edilmitir.
NPD zellikle Ashkenazic Yahudilerinde grlmekte
olup insidans q = ~ 1:120 ve pq = ~ 1:60 kadardr.
nsan ASM genin yaps nsann tm ASM genomik blgesi 5 kb
uzunluunda, olup 77-773 bp byklnde 6 ekson dizisi ve 153-1059 bp byklnde 5 intron iermektedir.
Ekson-2 ok byktr ve 258 a.a. ifresi
tamaktadr. ASM polipeptidin % 44n oluturmaktadr.
NPD Tip A ve Tib Bye neden olan mutasyonlar
NPD Tip A ve Bnin Tans
Klinik tan: NPD Tip A hastalar bebeklik dneminde gelime
bozukluu, beslenme problemleri ve hepatosplenemegali ile tehis edilir. Organomegali yaamn ilk aylarnda tespit edilir.
Gelime gerilii NPDnin fiziksel tansna yardmc olur.
Tip A hastalarn yaklak % 50sinde kiraz krmzs makler spot olumutur.
NPD Tip B
NPD Tip B hastalar splenomegali ile tespit edilir. Bir ok Tip B hastalarn splenik bymesi erken
ocuklukta zor tespit edilir ve saptanmas ocuklukta veya erginlikte olmaktadr.
Enzimatik Tan:
Lenfoblastlar da, kltr yaplm fibroblastlar da veya periferal lkositlerde ASMnin aktivitesi llerek NPD Tip A ve B hastalarn tans konulabilir.
Numeraus radyoaktivite, fluorescent ve kolorimetrik substrat kullanlarak ASMnin aktivitesi llebilir.
Molekler Tan
Ashkenazic Yahudilerinde % 92 orannda NPD Tip Aya neden olan R496L, L302P ve fsP330 mutasyonlar grlmektedir.
PCR kullanlarak ASM geni amplifiye edilebilmi ve allele zg primerler kullanlarak veya uygun restriksiyon enzimleri ile mutasyonlar tanmlanabilmektedir.
Prenatal Tan:
ASM aktivitesi;
CVS
Amniyosentez
Niemann-Pick Tip C (NPC)
NPC hcreleri, endozomal/lizozomal (E/L) sistemden plazma membranna kolesteroln hareket bozukluu sonucunda E/L kompartmannda unesterifiye kolesteroln byk lde birikimi ile oluur.
Otozomal resesif geili nrometabolik bir
hastalktr.
Klinik olarak heterojenite gstermektedir; 1. Ge ocukluk dneminde ortaya kan HSM,
oftalmopleji, ataksi ve demansla karakterize olan ve genellikle 2. dekatta lmle sonulanan klasik tip,
2. Hipotoni ve motor retardasyonla karakterize
olup sarlk, kolestaz, dev hcreli hepatit ve HSM bulgular olan infantil tip,
3. Hzl ilerleyen fatal neonatal karacier hastal 4. Psikoz ve demansn belirgin olduu erikin
varyant
Ge infantil form en sk grlenidir ve 2-4 yalarnda balar.
Nrolojik bulgular belirgindir ve hastaln
grlme yana bal olarak deikenlik gsterir. St ocuklarnda hipotoni ve gelimede
duraklama bulgular grlrken, daha byk ocuklarda serebellar ataksi olarak gelimeye balar.
NPCnin Genetii:
NPC hastalarn deri fibroblastlarndan somatik hcre hibridizasyon deneyleri ile elde edilen veriler nda komplementasyonun % 95ine NPC1 genin neden olduu kantlanmtr.
Minr komplementasyona da NPC2 geni neden
olmaktadr. NPC1 ve NPC2 hastalarda depo profilleri ayndr.
NPC1 NPC2
18q11 14q24.3 56 kb ve 1278 a.a. 13.5 kb 132 a.a. 25 ekson 5 ekson
NPC1 geni lizozomlarda yer alan membran proteinlerini NPC2 geni ise kolesterol-balayc olan kk znr
olan membran proteinlerini kodlamaktadr.
NPC1 ve NPC2 proteinleri kolesterol, glikolipidler ve dier kargolarn selller E/L transportunu kapsamaktadr. levleri tam olarak bilinmemektedir.
NPC geninde grlen mutasyonlarn bazlar ve yerleri
Prenatal tan
Koryonik vills hcrelerden veya amniyositlerden RT-PCR ve SSCP ile mutasyon taramas yaplabilmektedir.
Sfingomiyelin Sentezi SM sentezinin major biyokimyasal yolu, seramid ve fosfokolinin
enzimatik reaksiyonudur. KC, bbrek, dalak ve beyin gibi deiik organlarda bulunan
fosfokolin seramide transferaz (r, sfingomiyelin sentataz) enzimi katalizlemektedir.
Bu enzim Sitidin-5-difosfokolin (CDP-Kolin) den seramide fosfokolin transfer etmektedir.
Sfingomiyelinin sentezlendii dier biyokimyasal yollar tam olarak kantlanmamtr.
Sfingofosfokolin, ya asil CoA iin bir akseptr olarak davrand ve sfingomiyelinin olutuu beyin mitokondrilerinde gsterilmitir.
Deiik hcre tiplerinde fosfotidilkolinden seramide fosfokolinin direk transfer edildii de bulunmutur.
Subselller alanda SM sentezi ok iyi bilinmemekle birlikte intraselller sentezi ve GAnn sisternasndan geerek plazma membranlarna SM translokasyonu olduu bilinmektedir
Gen Organizasyonu
NPC1, E/L sistemde lokalize olmu bir integral
membran proteinidir. 13 transmembran domaini iermektedir; 3 geni lminal lop 4 kk lminal loop 6 kk sitoplazmik loop kk bir kuyruk
Niemann-Pick hastalNiemann-Pick Hastal(NPD)Sfingomiyelin kimyas ve metabolizmasSlayt Numaras 4Slayt Numaras 5Slayt Numaras 6Slayt Numaras 7Slayt Numaras 8NPD Tip A ve BSlayt Numaras 10Slayt Numaras 11NPD Tip A ve Bnin histokimyasal zellii kpk (foam) hcrelerini iermesidir. Bu histiyositik hcreler patolojinin primer alan olan monosit-makrofaj sistemde SM ve dier lipidlerin birikimi sonucunda olumaktadr.Slayt Numaras 13FizyopatolojisiSlayt Numaras 15Slayt Numaras 16NPD Tip A ve BNPD Tip A ve B Biyokimyas-1NPD Tip A ve B Biyokimyas-2Slayt Numaras 20NPDnin GenetiiSlayt Numaras 22NPD Tip A ve Tib Bye neden olan mutasyonlarSlayt Numaras 24NPD Tip A ve Bnin TansSlayt Numaras 26NPD Tip BEnzimatik Tan:Molekler TanPrenatal Tan: Niemann-Pick Tip C (NPC)Slayt Numaras 32Slayt Numaras 33Slayt Numaras 34NPCnin Genetii:NPC1 NPC2Slayt Numaras 37Slayt Numaras 38Slayt Numaras 39Prenatal tanSlayt Numaras 41Slayt Numaras 42Sfingomiyelin SenteziSlayt Numaras 44Gen Organizasyonu