EXCEL çalışmasının tartışmaları ‘hayali’ evrensel MI tanımı verilerinin yayınlanması ile devam ediyor
Verilerin varlığını aylarca reddettikten sonra, tartışmalı EXCEL çalışmasının araştırmacıları, önceki dergi yayınlarına dahil edemedikleri, miyokard enfarktüsünün (MI)evrensel tanımının bir analizini yayınladılar.
Yeni verilere göre, 5 yılda perkütan koroner girişim (PKG) yapılanlarda, koroner arter bypass greftleme (CABG) geçiren hastalara kıyasla MI oranının iki kat olduğu gözlenmektedir. Bu bulgu, çalışmanın sol ana koroner arter hastalığı (LM) olan hastalarda iki revaskülarizasyon stratejisinin benzer klinik sonuçlara sahip olduğu şeklindeki orijinal sonucunu zayıflatmaktadır.
Bu MI verilerinin yayınlanması, geçen Aralık ayında “evrensel tanımı kullanarak bir MI oranını veremediklerini ve medyada bahsi geçen verilerin “hayali” olduğunu söyleyen araştırmacıların beyanlarında bir sapmayı da temsil ediyor.
Bu yorumlar, evrensel MI tanımına (UDMI) dayalı verilerinin BBC’ye sızması ardından yapılmıştı.
Bu konu sorulduğunda, baş araştırmacı Gregg Stone, “EXCEL’deki hastaların büyük bir kısmında troponin verisine sahip değiliz. UDMI için troponin verilerine ihtiyaç duyuluyor ve rutin ölçüm yapmadığınızda nasıl hareket etmeniz gerektiği belirsiz. Bu yeni analizde “troponinler” yerine CK-MB kullanıldı.
Kanada Montreal McGill Üniversitesi’nde kardiyolog ve tıp ve epidemiyoloji profesörü olan Dr. James Brophy: “MI tanımı için CK-MB kullanmanın kesinlikle kabul edilebilir olduğunu, ancak troponinlerin günümüzdeki hakimiyeti nedeniyle diğer çalışmalarla karşılaştırmaları daha zor hale getirdiğini” söyledi.
2016’da 3 yıllık takip ve 2019’da 5 yıllık takip sonuçları New England Journal of Medicine’de yayınlanan, Abbott sponsorluğundaki EXCEL çalışması, “PKG ve CABG arasında, MI, inme ve ölümün bileşik son noktası yönünden önemli bir fark olmadığı” sonucuna varmıştı.
Orijinal çalışma protokolüne göre, iki farklı MI tanımı yapıldı. Stone tarafından önerilen ilk tanım, yalnızca CK-MB’deki artışa dayanmaktaydı. Bu daha sonra SCAI tarafından, Stone’un ortak yazar olduğu bir makale ile de kabul edildi.
İkinci tanım, üçüncü evrensel MI tanımı idi, yani klinik bulgularla birlikte tercihen troponin veya alternatif olarak CK-MB’deki yükselmenin eşlik etmesiydi.
3 Yıllık Veri Sızıntısı
Geçen yılın sonlarında BBC’ye, The New England Journal of Medicine’deki 2016 makalesinin temelini oluşturan verilerin 3 yıllık takibini içeren bir veri seti ulaştı.
SCAI tanımını kullanıldığında, 3 yılda, PKG ile tedavi edilen hastaların %8’inde CABG uygulananların%8.3’ünde MI gelişti.
CABG grubunda daha az ölüm olmasına rağmen (%5.9’a karşı %8.2), birincil bileşik son nokta olan ölüm, MI (SCAI tanımına göre) veya inme, 3 yılda her iki tedavi grubunda benzer sayıda hastada meydana geldi. Böylece LM’de stentlemenin CABG’den aşağı olmadığı sonucuna varılmıştı.
UDMI Excel protokolünde önceden belirlenmiş ikincil son nokta olmasına rağmen, 3 yıllık ve 5 yıllık takipleri içeren makalelerde rapor edilmedi. Araştırmacılar, bunun, rutin troponin toplanmasının eksikliğinden ve nasıl ilerleyeceklerini kestiremediklerinden kaynaklandığını söylediler. Ancak BBC’ye sızdırılan veri seti farklı bir tablo çiziyordu.
Sızdırılan veri seti, UDMI son noktası için verileri içeriyordu. BBC, biyoistatistikçilerle çalışarak, PKG ve CABG karşılaştırıldığında UDMI son noktası için hazard ratioyu 1.79 (%95 CI, 1,25 – 2,57; p=0.002) olarak hesapladı.
Araştırmacılar artık UDMI verilerini yayınlamış olmalarına rağmen, başlangıçta bize verilerin “hayali” olduğunu ve yanlış yönlendirildiğini söylediler.
“Troponinler yerine CK-MB ile bir analiz yapabiliriz, ancak troponinler çok daha hassas olduğu için yaptığımız analizin anlamı belirsiz olacaktır” diye yorum yaptılar.
BBC’nin haberinin ardından NEJM, EXCEL makalelerine yönelik bir soruşturma başlattı. Bunun sonucu bir dizi mektupta yayınlandı. Bunlardan biri baş araştırmacılar: New York, Mount Sinai’deki Icahn Tıp Fakültesi’nden Dr. Stone; Dr. Joseph Sabik, Cleveland Tıp Merkezi Üniversite Hastaneleri, Cleveland, Ohio; ve Galway National University of Ireland’dan Dr. Patrick Serruys tarafından yazılmıştı. Mektuplarına, 5 yılda hem PKG hem de CABG için UDMI insidansına ilişkin verileri gösteren bir tablo eklemişlerdi.
Bu 5 yıllık verilerde PKG grubunda CABG’ye kıyasla iki kat daha fazla MI rapor edildi (89’a karşı 43 veya %9.6’ya karşı %4.7). Buna karşılık, SCAI / protokol tanımı kullanıldığında iki gruptaki MI oranı saptandı (95’e karşı 84 veya %10.2’ye karşı %9).
SCAI tanımında, her iki yöntem için de aynı CK-MB cutoff değerini kullanırken, UDMI, PKG ve CABG ile ilişkili MI için farklı kardiyak enzim cutoff değerleri kullanır, çünkü kardiyak cerrahide, kalbin manipülasyonunu dah fazladır.
Araştırmacılar ayrıca NEJM mektuplarında prosedürel MI oranlarını yayınladılar. Evrensel tanımı kullanarak, yazarlar, CABG grubunda 13 (%1.4), PKG grubunda 31 (%3.3) periprosedural MI olduğunu belirttiler. Protokol tanımına göre sayılar PKG’de 37 (% 3.9) ve CABG’de 57 (%6) idi.
CABG ile ilişkili prosedürel MI sayısındaki iki tanım arasındaki bu “büyük tutarsızlık” (protokol tanımına göre 57, evrensel tanıma göre 13), çoğunlukla, cerrahide yaygın miyonekroz olmasına rağmen, evrensel tanımda yer alan miyokardiyal iskemi kanıtının olmamasından kaynaklanıyordu. Miyokard iskemisi kanıtı 44 hastanın 36’sında mevcut değildi.
EXCEL çalışma protokolüne göre, miyonekroz göstergesi olan biyomarker yükselmesinde bir EKG veya görüntüleme CABG ile ilişkili bir MI’yı doğrulamak için yeterliydi.
Kardiyolog ve epidemiyolog Brophy, bu önceden belirlenmiş ikincil son noktanın gözden kaçacağından veya yetersiz yorumlanacağından şüphe ediyor.
“Bütün bu bilgilerin eksik olma ihtimalinin düşük olduğunu düşünüyorum.” dedi ve şüpheciliğinin üç nedenini öne sürdü.
“NEJM mektubunun yayınlanması, veriler elde hazır olmasına rağmen geç oldu. Genel çalışma kalitesi mükemmel görünüyor – çok, çok az hasta takipte kaybedildi. Ayrıca eksik verilerin tamamının PKG aleyhine olabileceği ihtimali düşüktür.
“Protokole göre, EKG kadar az bir bilgiyle doğrulama yapılabilirdi. Bu hastaların basit takip EKG’lerine sahip olmadığına gerçekten inanıyor muyuz?” diye ekledi.
Ancak çok önemlidir ki, EXCEL araştırmacıları BBC soruşturmasının ana kapsamı olan 3 yıllık UDMI verilerini sunmadılar. 3 yıllık verileri sızdıran kişi, SCAI tanımı yerine evrensel tanımı kullanarak çalışmanın bileşik birincil son noktasını (inme, MI, ölüm) hesapladı ve HR değeri 1.40 olarak (% 95 CI, 1.09 – 1.82; p=0.009) CABG lehine hesaplandı.
En son NEJM mektubu, MI’nın evrensel tanımını kullanan birincil bileşik sonucun bir hesaplamasını içermiyordu.
Tartışma yakın zamanda çözülecek mi? Stone, EXCEL’den prosedürel MI’ın alternatif tanımlarının “çok daha kapsamlı bir analizinin” tamamlandığını ve yakında yayınlanacak ayrı bir yazının konusu olduğunu doğruladı.
Kaynak:
NEJM: 10.1056/NEJMc2000645