Anormal pap smearli bir kadında sıklıkla kanser korkusu vardır. Bu sebeple kanser olasılığının az olduğu, displazi bulunması olasılığının yüksek olduğu, CIN in kanser değilde anormal hücre anlamına geldiği, CIN in basit yöntemlerle ayaktan tedavi edilebildiğinin izah edilmesi uygun olur.
Pap smearin esas rolü premalign lezyonların belirlenmesidir. Servikal displazinin karsinoma dönüşümü 2-15 yıl sürdüğü için premalign lezyonların pap smearle yakalanması invazif karsinom insidansını azaltmaktadır. HPV ün hemen hemen tüm servikal displazi ve karsinomlardan sorumlu olduğu düşünülmektedir. Genital traktusa HPV nin onkojenik etkisi 20-30 lu yaşlarda, displazik oluşumlar 30-40 lı yaşlarda, invazif karsinom ise 50-60 lı yaşlarda ortaya çıkmaktadır. Serviks kanserli hastaların %50 sinin son 5 sene içinde pap smear yaptırmadığı, geri kalanların ise anormal bulguları veya yalancı negatif bulguları olduğu bilinmektedir
FIGO serviks Kanser evrelendirmesinde mikroinvazyon tanımını invazyonun 3 mm derinliği olarak belirlenmiştir Mikroinvazif karsinomda bu derinlik, lenfovasküler alana tümör hücrelerinin gelişmesi yönünden önemlidir. Örneğin invazyon derinliği 3 mm nin altında olan hastalarda pelvik lenf nodu metastaz oranı %0.4 olarak bulunmuştur. İnvazyon derinliği 3.1-5 mm olduğunda bu oran %7.3’e çıkmaktadır. Mikroinvazif karsinom vakalarında tümör genişliği (>7mm), histolojik tip, greade, multifokalite ve invazyon paterni prognostik faktörler olarak kabul edilmektedir.
Mikroinvazif karsinomu olan hastalar çoğunlukla belirti vermezler. Genel olarak rutin vaginal sitoloji ve rutin kolposkopik sırasında şüphelenilebilir. En iyi tanı metodu konizasyonla bu bölgenin geniş olarak çıkarılmasıdır. Böylece multifokal yerleşimli lezyonların atlanması önlenmiş olur. Konizasyonu müteakip yapılacak bir endosrvikal küretaj kalan dokuda tümör kalıp kalmadığı hakkında bilgi verecektir.
HPV’ler, ilişkili oldukları lezyon tipine göre 3 “onkojenik risk” grubuna ayrılmıştır. Düşük onkojenik risk grubunda (DORG) HPV 6 ve 11, intermedier onkojenik risk grubunda (İORG) HPV 31, 33, 35, 51, 52 ve yüksek onkojenik risk grubunda (YORG) HPV 16, 18, 45, 56 bulunmaktadır. DORG HPV’ler kondiloma aküminata, düşük dereceli skuamöz intraepitelyal lezyon (L-SIL) ve nadiren yüksek dereceli (H-SIL) ile birliktedir. İORG HPV’ler tüm SIL’lar ile nadiren invazif kanserler ile birliktedir. YORG HPV’ler ise sıklıkla invazif kanserler ile birliktedir.
Epidemiyolojik çalışmalar HPV enfeksiyonu ile hem SIL hem de invazif kanser ilişkisini açıkça göstermektedir. Ancak HPV’ye maruz kalma ile kanser gelişmesi arasındaki sürenin çok uzun olması ve HPV’ye maruz kalanların çok az bir bölümünde SIL veya kanser gelişmesi, servikal neoplazi patogenezinde başka faktörlerin gerektiğini düşündürmektedir
Demografik faktörler
İleri yaş
Düşük sosyoekonomik sınıf
Düşük eğitim seviyesi
Davranış ve seksüel faktörler
Multipl seks partneri
İlk koitusun erken yaşda olması
Sigara
Uzun süreli oral kontraseptif kullanımı (Glandüler lezyonlarda)
Dietle düşük folate, karoten ve C vitamini alınması
Medikal/Jinekolojik faktörler
Multiparite
İlk gebeliğin erken yaşta olması
Cinsel temasla bulaşan hastalık hikayesi (Bilhassa Herpes – genital uçuk ve HPV enfeksiyonları)
Spesifik HPV tipleri ile enfeksiyon
Rutin sitolojik tarama (Pap smear) yapılmaması
Bağışıklık sisteminin herhangi bir nedenle başkılanması
Epidemiyolojik çalışmalarda servikal kanser ve prekürsörlerinin gelişimindeki risk faktörleri benzer bulunmuştur ancak kanserdeki risk ilişkisi daha da kuvvetlidir . Birçok seksüel partnerin olması, düşük sosyoekononmik yapı ve kötü koşullar eskiden beri serviks kanseriyle beraberce anılmaktadır. Her ne kadar sınırlı sayıdaki hastada karsinogenezde ko-faktör olarak görev yaptığı bilinsede, bir zamanlar oldukça popülarite kazananan Herpes simplex virusunun alt genital traktus neoplazilerindeki primer rolü bugün genel olarak kabul görmemektedir[. Son 15 sene içerisinde moleküler biolojik çalışmalarla servikal kanser ve servikal intraepitelial neoplazi patogenezinde HPV nin rolu hızla beliginleşmiştir. Bugün seksüel temasla bulaşan HPV enfeksiyonunun servikal intraepitelial neoplazi ve servikal kanser gelişimine sebep olduğunu söyleyebiliriz.
HPV kondiloma aküminatumdan öldürücü rahimağzı kanserine kadar birçok servikal hastalık ile ilişkilidir. Bir DNA virusudur ve 200’dan fazla tipi tanımlanmıştır. HPV enfeksiyonunun geçişi cinsel temasladır.
Vulvanın kolposkopik olarak değerlendirilmesi çok yaygın olarak tanımlanmamıştır. Kıllı derinin ve likenifikasyon alanlarının muayenesinden önce suda eriyen lubrikan maddelerin tatbiki keratin tabakasından olabilecek yansımaları azaltacağı için subepidermal damarların daha kolaylıkla görünmesini sağlar. Atrofi ve enflamasyon durumunda damarlar daha belirginleştiği halde, hiperkeratotik ve hipertrofik epidermisde görünmeyebilir. Anormal epidermis normal cilde göre daha az geçirgendir, ancak bazen punktuasyon, mozaik ve atipik damar yapıları gözlenebilir. Vulvanın yüzey konturundaki ve pigmantasyondaki değişiklikleri de kolposkopla daha belirgin olarak tesbit edilebilir. Daha sonra % 5 lik asetik asit tatbik edilerek 3-5 dakika kadar beklenir. Vulvada oluşan aseto-beyaz epitel serviksdeki kadar dramatik değildir. Tüm aseto-beyaz alanlar neoplastik değişiklikleri gösteriyor anlamına gelmez. Asetik asit nükleoproteini yoğunlaştırır ve bu alanlarda daha fazla ışık yansıması olur. Ancak enfeksiyon ve kaşıntı sonucu oluşan epitelial yırtıklarda da nukleoprotein içeriği artar.
Vulvar anormallikleri belirlemek için kullanılan diğer bir solusyonda % 1 lik Toluidin mavisidir. Bu boya nükleer içeriği fazla olan dokularda toplanır. Vulva seyreltik asetik asitle temizlendikten sonra % 1 lik toluidin mavisi tatbik edilir. Bir süre sonra tekrar aynı asetik asitle fazla boya silinir. Maviye boyanan yerler patolojik kabul edilir. Oldukça fazla yalancı pozitiflik oranı mevcutsa da vulvar neoplasilerde yalancı negatiflik oranı yoktur. Bu teknik biopsinin bir alternatifi olarak görülmemelidir. Ayrıca eksizyon planlanan bölgelerin sınırlandırılmasında da faydalıdır.
Human papilloma virus (HPV) enfeksiyonuna bağlı olarak gelişen vulvar kondilom son senelerde dramatik bir artış göstermektedir. VIN median yaşının ortalama 30 lu yaşlara indiği ve her bir klinik eksternal siğilli hastaya karşın, iki subklinik vulvar HPV enfeksiyonlu hasta olduğu kabul edilmektedir. Anogenital kondilomu olan kişilerle cinsel temasta bulunanların ortalama 2/3’ünde hastalık gelişecektir. Hastaların büyük bir çoğunluğu sigara içmektedir. Belirgin kondilomları olan hastalarda genital traktusun diğer taraflarındada mikroskopik hastalık sıklıkla eşlik etmektedir. Vulva ve servikste bulunan HPV enfeksiyonları ve intraepitelial neoplaziler yaklaşık % 80 oranında beraberce bulunmaktadırlar. Ekzofitik kondilomlar tipik görünümdedir. Mikrokondilomlar yüzeyden kabarık değildir. Ayrıca mikropapiller yapıdada kondilomlar mevcuttur. Kondilomlar genellikle ağrısızdır ancak bazı olgularda kaşıntı, ağrı ve yanma eşlik edebilir. Tüm kondilomlar %5 asetik asit sürüldüğünde beyaz renk alırlar. Görünümünün tipik olmadığı durumlarda tanı biopsi ile desteklenmelidir.
Biyopsi
Konservatif tedaviye 4 hafta içinde cevap alınmayan yaygın ve endure vulva lezyonu olan hastalarda malignitenin ekarte edilmesi açısından biopsi gereklidir. Görünür lezyon yoksa, vulvaya %3-5 asetik asit sürüldükten 5 dakika kadar beklenir. Tercihan büyüteç yada kolposkopla iyi bir ışık altında belirginleşen patolojik bölge lokal anestezi ile infiltre edilir. Normal dokudan da bir miktar alacak şekilde uygun büyüklükte bir parça Keyes dermal biopsi aleti yada Tischler veya Kevorkian punch biopsi forsepsi kullanılarak alınır. Önceleri biopsi yerinin belirlenmesi amacıyla sıklıkla kullanılan %1 lik toluidin mavisi testi yalancı pozitiflik ve negatiflik oranlarının oldukça fazla olması sebebiyle giderek önemini yitirmektedir. HPV ye bağlı enfeksiyonlar sıklıkla serviksde de bulunabileceğinden aynı seansta pap smear alınmalı ve kolposkopi yapılmalıdır.
CIN 1: Epitelin 1/3 alt kısmında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu mevcuttur (hafif displazi
CIN 2: Epitelin 2/3 kısmında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu vardır (orta derecede displazi)
CIN 3: Epitelin tam katında hücre dizilişi ve yapı bozukluğu mevcuttur (şiddetli displazi ve karsinoma in situ)
Rahim ağzı kanseri ve bu dokudan gelişen kanser öncüsü lezyonlar vajina iç yüzeyini döşeyen dokuyla rahim ağzının iç yüzeyini döşeyen dokunun kesiştiği transformasyon zonu (değişim bölgesi) adı verilen bölgede başlar. Rahim ağzının iç yüzeyini döşeyen epitel hücreleri salgı yapıcı (glanduler) özellikler taşırlarken, vajinanın iç yüzey hücreleri bu dokuyu çeşitli dış etkenlere karşı (bakteriler, virüsler, cinsel ilişkinin “aşındırıcı” etkileri) korumakla görevli yassı epitel (skuamöz) yapıda hücrelerdir. Buraya değişim bölgesi adı verilmesinin nedeni bu bölgede birbirinden farklı bu iki hücre türünün yakın komşulukta olması ve değişik yapıları nedeniyle sürekli birbirleriyle “geçimsiz” olmalarıdır.
Kısaca söylemek gerekirse bu bölgede bir hücre türü diğer hücrenin sınırlarının ilerisine geçerek o bölgede kendi hakimiyetini kurmak istemekte ve bu nedenle burada hücreler adeta bir sınır savaşı halinde bulunmaktadırlar. Bölgede sürekli bir yıkım-yenilenme söz konusudur. Bu esnada sürekli olarak bazı hücreler atılır ve yenisiyle değiştirilir.
Değişim bölgesindeki geçimsizlik bazı durumlarda hücrelerin kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlamasıyla sonuçlanabilir. Kontrolsüz bir şekilde çoğalmaya başlayan hücreler şekil ve davranış değiştirirler. Bu değişiklikler papsmear incelemesinde ve bölgeden alınan biyopsilerde saptanabilir niteliktedir.
Hücresel değişiklikler kanser öncüsü lezyonlar olarak nitelendirilir. Bu kanser öncüsü lezyonlardan bazıları oldukça hafif hücresel değişiklikler sonucunda oluşurlar ve kansere dönüşme olasılıkları oldukça düşüktür. Bazı lezyonlar ise oldukça ağır hücresel değişiklikler sonucunda oluşurlar ve kansere dönüşme olasılıkları nispeten yüksektir.
Bu yazıda CIN başlığı altında toplanan kanser öncüsü lezyonlar anlatılacaktır. CIN, papsmear raporlamasında kullanılan bir sistemdir ve bazı patoloji uzmanları CIN sınıflaması yerine Bethesda sınıflamasını kullanırlar. Bethesda sınıflamasına göre LGSIL olarak betimlenen lezyon CIN I lezyonuna, HGSIL olarak betimlenen lezyon ise CIN II ve CIN III lezyonuna karşılık gelmektedir.
CIN hafif orta ve şiddetli olarak CIN I, CIN II ve CIN III olmak üzere üçe ayrılmaktadır.
Pap smear testi rahim ağzındaki prekanseröz lezyonları belirlemek için yapılan tarama testidir. Jinekolojik muayene sırasında rahim ağzından hücre sürüntüsü alınır. Bu hücreler patoloji laboratuvarlarında incelenir.
18-65 yaş arasındaki kadınlara risk faktörleri gözönüne alınarak 1-3 yıl aralarla Pap smear testi yaptırmaları önerilir. İlk test 18 yaşında veya cinsel aktivite başladığında yapılmalıdır. 3 yıl boyunca her yıl bir kez test yapılmalıdır. 3 kez birer yıl ara ile yapılan testlerin sonucu normal geldiğinde testin hangi sıklıkta tekrarlanması gerektiği konusunda farklı görüşler vardır. Kadının tıbbi öyküsüne göre test 1-3 yıl ara ile tekrarlanmalıdır.
Serviks (rahim ağzı) kanseri, jinekolojik kanserler arasında görülme sıklığı ve ölüm oranları son 50 yılda belirgin olarak azalmış olsa da; halen dünya çapında önemli bir sağlık problemi olmaya devam etmektedir. Sıklık ve ölüm oranlarındaki azalma etkili tarama programları ve kanser öncüsü (pre-invaziv) hastalıkların etkin şekilde tedavisi ile mümkün olmaktadır.