İçindekiler
IFIH1 Geni: Helikaz C Alan Adı 1 İle Uyarılan İnterferon
Normal Fonksiyon
IFIH1 geni doğuştan bağışıklıkta görevli önemli bir protein olan, vücudun erken safhalarında virüsler ve bakteriler gibi yabancı maddelere (patojenler) özelleşmemiş cevap gönderen MDA5 proteininin yapımı için gerekli olan talimatları içerir. Özellikle MDA5 proteini çift sarmal RNA (DNA’nın kimyasal kuzeni) olarak bilinen bir molekülü tespit eder. Bu molekül belirli virüslerde bulunur. Mesela rinovirüs (soğuk algınlığına neden olur), solunum sinsityal virüsü (SSV) ve grip virüsü. Bu virüsler RNA’yı genetik materyallerinde ya da hücrelere bulaştıklarında ya salgılarlar ya da kendilerine kopyalarlar (çoğaltmak). (Virüslerin diğer alt dalları genetik materyal olarak DNA bulundurur.) Virüsle ilgili RNA hücre içinde ortaya çıktığında, çoklu MDA5 proteinleri RNA’ya birbiri ardına bağlanır, iplik oluşturur. İplik formasyonu interferon denilen bağışıklık sistemi proteinlerinin salgılanması için sinyalleri uyarır. İnterferonlar virüslerin kendilerini çoğaltmasını engellemede ve belirli bağışıklık sistemi hücrelerinin enfeksiyonla mücadele etmesi için uyarmada yardımcı olan genlerin aktifliklerini kontrol eder. İnterferonlar ayrıca vücudun başka bir doğuştan bağışıklık sistemi parçası olan iltihabın düzenlenmesine yardımcı olur.
Genetik Değişikliklerle İlişkili Sağlık Koşulları
Aicardi-Goutières Sendromu
Aicardi-Goutières sendromu hastalarında en az 12 IFIH1 geni mutasyonu tespit edildi. Bu rahatsızlık bağışıklık sistemindeki, derideki anormalliklerle, hatta beynin bazı bölümlerindeki kalsiyum birikintileri ile karakterize edilmiştir.
Aicardi-Goutières sendromundaki IFIH1 geni mutasyonları ‘işlev-kazanım’ olarak tanımlanır çünkü bu mutasyonlar artırılmış aktiviteli MDA5 proteini üretilmesine neden olur. Değiştirilmiş protein RNA’ya, hatta virüsten olmayan RNA parçalarına ya da başka MDA5 proteinlerine iplikler oluşturmak için daha rahat bağlanabilir.
Alternatif olarak lifler bağışıklık sinyaline daha fazla ihtiyaç duyulmadığında, değiştirilmiş protein kırılmamış olabilir. Bu değişikliklerin sonucu olarak, interferon üretimi anormal olarak başlar,
Devamlı iltihabın vücutta kalsiyumun işlenme şeklini bozduğu düşünülmektedir. Bu durum Aicardi-Goutières sendromlu hastalarda kalsiyum birikintilerine neden olur. Aşırı iltihabın ayrıca derideki ve beyindeki hücrelere zarar verdiği düşünülmektedir. Bu zarar verme olayı bu dokularda anormalliklere neden olarak bu rahatsızlığı karakterize ettiği varsayılıyor.
MDA5 Eksikliği
IFIH1 geninde en az 4 genetiksel değişikliğin MDA5 eksikliğine neden olduğu tespit edildi. MDA5 eksikliği tekrarlayan akciğerlerde ve hava yolunda (solunum sistemi) virüsle alakalı şiddetli enfeksiyonlara neden olan bir bağışıklık sistemi rahatsızlığıdır (bağışıklık yetmezliği). İltihapların çoğunun ana nedeni rinovirüs, SSV ve grip virüsüdür. IFIH1 genindeki değişiklikler ‘işlev-kaybı’ mutasyonları olarak tanımlanır, çünkü değiştirilmiş MDA5 proteinleri işlevlerini yerine getiremiyor. Araştırmalarda değişmiş proteinin virüsle ilgili RNA’ya bağlanmasını ya da diğer MDA5 proteinlerinin iplik şeklini oluşturmasını engellediği öne sürülüyor. Sonuç olarak interferon üretimi başlatılamıyor. İnterferonlar tarafından uyarılan önemli birincil bağışıklık cevabının eksikliği, MDA5 eksikliği olan çocuklarda virüsle ilgili şiddetli iltihaplara neden olur.
Diğer Rahatsızlıklar
IFIH1 geni mutasyonlarının ayrıca Singleton-Merten sendromuna neden olduğu tespit edildi. Singleton-Merten sendromunun bir özelliği kalbin belirli valflerinde ve kalpten vücudun geri kalanına kanı taşıyan (aort) geniş damarlarda kalsiyum birikintilerine neden olması. Diğer belirti ve bulguları arasında diş anormallikleri, düşük kemik yoğunluğu (osteopeni) ve diğer kemik rahatsızlıkları bulunuyor. IFIH1 geni mutasyonuna sahip bazı insanlarda hem Singleton-Merten sendromu hem de Aicardi-Goutières sendromunun (daha önceden tanımladık) özellikleri bulunuyor. Bu olay, her iki hastalığın IFIH1 geni mutasyonlarının neden olduğu spektrumun parçası olabileceğini düşündürmektedir.
Aicardi-Goutières sendromunda olduğu gibi Singleton-Merten sendromundaki IFIH1 geni mutasyonları da ‘işlev-kazanım’ mutasyonları olarak tanımlanır ve aşırı bağışıklık sistemi etkinliğine ve iltihaplanmaya neden olarak vücuttaki kalsiyum işlenmesini bozar. İşlev-kazanım mutasyonlarına sahip kişilerin neden bir rahatsızlığın ya da diğerinin bulgu ve belirtilerini geliştirdiği bilinmemektedir.
Singleton-Merten sendromu ve Aicardi-Goutières sendromunun her ikisi de otoimmün özelliklere sahiptir. Yani bağışıklık sistemi düzensizliğe uğradığında ortaya çıkar ve vücudun kendi doku ve organlarına zarar verir. IFIH1 genindeki alışılmış çeşitlikler (polimorfizmler) başka otoimmün rahatsızlıklarla ilişkilendirilmiştir. Bu polimorfizmlerin MDA5 protein etkinliğini arttırarak belirli otoimmün rahatsızlıkların riskini arttırmış olduğu, MDA5 proteinin etkinliğini azaltan polimorfizmlerin ise diğerlerine karşı korunmaya yardımcı olduğu düşünülmektedir.
Bu Genin Diğer İsimleri
- AGS7
- CADM-140 otoantijen
- Klinik olarak amyopatik dermatomiyozit otoantijen 140kDa
- DEAD/H (Asp-Glu-Ala-Asp/His) kutu polipeptidi
- Helicard
- 2 KART alanlı helikaz
- Hlcd
- IDDM19
- İnterferon kaynaklı helikaz C alanı içeren protein 1
- MDA-5
- MDA5
- Melanom farklılaşması ile ilişkili gen 5
- Melanom farklılaşmasıyla ilişkili protein 5
- Murabutid asağı regüle protein
- RIG-I benzeri reseptör 2
- RLR-2
- RNA helikaz-ÖLÜ kutu proteini 116
- SGMRT1
Görsel Kaynak: https://www.rcsb.org/3d-view/3TS9
Editör: Ecem Bolat