Meme Kanseri ve Molekuler Temeli
Meme kanseri ve diğer maligniteler hücre büyümesi ve gelişimine katılan önemli hücresel yolları etkileyen genetik değişimler ile çok adımlı bir işlem sonucu ortaya çıkar. Çoğu genetik değişimler sadece kanserli dokudaki kanser hücrelerinde gözlenirken, daha az sıklıkla da olsa germ hücrelerindeki genetik değişimler ile ortaya çıkan maligniteler kalıtsal özellik taşırlar. Genomdaki bu kalıtsal veya kalıtsal olmayan genetik değişimler, belli hücresel genlerin belli özel değişimleri ile ilişkili bulunmuştur. Bunlar onkogenler olarak isimlendirilirler ve normal işlevlere sahip bir diğer gen grubundan (protoonkogenlerden) türevlenirler. Proto-onkogenler normal hücre büyümesi ve farklılaşması için önemli olan bazı proteinlere ait kodlar içerirler.
Eğer bir mutasyon sonucu proto-onkogenin yapısı değişirse oluşan hasar, genin dolayısı ile gen ürününün yapısının değişmesine neden olur ve çeşitli yollarla hücre bölünmesinin kontrolü ortadan kalkar ve malignite ortaya çıkar. Kanser oluşumunda, onkogenlerden başka önemli ikinci bir gen grubu da tümör-baskılayıcı genlerdir. Bu iki gen grubu karsinogenezde birbiriyle zıt etkilidir. Onkogenler malign transformasyona neden olurken tümör baskılayıcı genler, hücre büyümesinde işlev gören genleri kontrol ederek tümör oluşumunu engellerler. Eğer bu tümör baskılayıcı genlerde bir hasar olursa büyüme kontrolü ortadan kalkacağından kanser ortaya çıkar.
Onkogenlerin kanser oluşumuna katılması hakkında iki hipotez vardır. Birincisi; onkogenin ekspresyon seviyelerindeki kantitatif değişiklikler, ikincisi onkogen yapısında meydana gelen değişikliklerdir. Onkogenlerdeki değişiklikler nokta mutasyonu, gen delesyonu, kromozomlarda yeni düzenlenmeler, gen amplifikasyonu (gen çoğaltımı) ve insersiyonel mutagenez (yeni DNA katılımı) olarak sıralanabilir. Proto-onkogenler, DNA dizilerindeki sadece bir bazın değişmesi (nokta mutasyon) ile onkogenlere dönüşebilirler. Somatik hücrelerde bu olay anormal gen ürününün (onkoprotein) sentezine yol açar ve bu ürün, hücre bölünmesini ve gelişimini uyararak kansere neden olur. Kromozomlardaki yapısal mutasyonlar proto-onkogenlerin aktivasyonunu etkileyen mekanizmalardan biridir. Çeşitli kanser türlerinde, bir kromozomun her zaman aynı yerinde bir kırık veya translokasyonun meydana gelmesi o kanser türü için ayırıcı bir özellik olarak gözlenir. Gen amplifikasyonunda ise onkogene ait DNA parçası çok fazla sayıda replike olur. Bu işlem normal hücrelerde ya hiç gözlenmez yada çok nadir gözlenir. Fakat kanserli hücrelerde sık rastlanan bir olaydır. Proto-onkogenin amplifikasyonu aynı zamanda çok fazla miktarda gen ürünlerinin de (m-RNA ve onkoproteinler) ortaya çıkmasına (aşırı ekspresyon) yol açar. Amplifiye olan DNA’nın kodladığı proteinler normal işlevlerini kaybederler veya anormal tarzda işlev görürler. Amplifikasyonun tümör gelişimi ve ilerlemesi ile yakın ilişkisi saptanmıştır. Bu konuda tipik örneklerden biri meme kanserinde cerbb-2 (Her2-neu) onkogeninin amplifikasyonudur. İnsersiyonal mutagenez olarak isimlendirilen bir başka mekanizma ile de onkogenler faaliyete geçerler. Bazı durumlarda retroviral genomların küçük bir parçasının, hücresel onkogenlerin hemen bitişiğine kaynaştığı gözlenir ve bu yol ile hücresel onkogenlere promotor etki yaparlar. Bu olayın c-myc protoonkogeni için söz konusu olabileceği bildirilmiştir.
Tüm bu mekanizmalar sonucu ortaya çıkan onkogenlerin ürünleri hücrede yerleştikleri yerlerde özel fonksiyonlar görerek hücrenin fizyolojik aktivitesinde değişiklikler ortaya çıkarırlar. Onkoproteinler, hücre proliferasyonu ve farklılaşması sırasında hücrenin nukleusundan plasma zarına kadar uzanan bir seri işlemde rol alırlar. Örneğin hücresel onkogenler büyüme faktörü ve çeşitli hormon reseptörlerine ait kodlar içerebilirler. Böylece bu proteinler plazma membranından nukleusa doğru çeşitli sinyallerin iletilmesinde rol alırlar. Bazı onkogenler ise gen ekspresyonunu düzenlemek için transkripsiyon düzenleyici faktörler gibi DNA’ya bağlanan proteinlerin işlevini görecek olan onkoproteinleri kodlarlar. Onkogenler hücre seviyesinde dominant bir etkiye sahiptir. Bu genler aktifleştiklerinde tek bir mutant allel bile, bir hücrenin normalden malign şekle dönüşmesine yeterli etkidedir (59).
Proto-onkogenlerin ürünleri, büyüme ve gelişmeyi ilerletici işlevlere sahiptirler. Ancak hücrede, proto-onkogenlerin çalışmalarını kontrol eden, anormal büyümeyi ve malign değişimleri engelleyen tümör baskılayıcı genler bulunur. Bu genlere ait her iki allel kaybolduğunda (heterozigotluk kaybı) veya bu genler mutasyona uğradığında kontrol mekanizması ortadan kalkar ve tümör oluşumu gerçekleşir. Protoonkogenlerdeki mutasyonlarının tersine tümör baskılayıcı genlerdeki mutasyonlar çekinik karakterlidir. Tümör baskılayıcı genin tek bir fonksiyonel kopyası (normal alleli) normal hücre fenotipinin ortaya çıkması için yeterlidir. Retinoblastoma, Wilm’s tümörü ve nadir ailesel kanser tipi Li- Fraumeni sendromunda tümör baskılayıcı genlerde değişimler tespit edilmiştir. Tümör baskılayıcı genlerden olan p53, 17. kromozomun kısa kolunda saptanmıştır. Bu bölgenin kaybı ile meme kanserlerinde arasında yakın ilişki bulunmuştur.