Sinir Sisteminin Kimyasal Bileşenleri
Nörotransmiterler ve Reseptörleri
Nörotransmiterler (kimyasal haberci moleküller) sinaptik boşluğa salınıncaya kadar akson sonlanmalarındaki kesecikler içinde dururlar. Sinaps öncesi zardan sinaptik aralığa salınan nörotransmiterler, burada reseptör adını verdiğimiz nörotransmitere özgü alıcı moleküller ile etkileşime girer. Nörotransmiterin reseptörüne bağlanması ile reseptörün bağlantılı olduğu hücre içi mekanizmalar başlar ve hedef hücrenin işleyişi değişir. Nörotransmiter ve reseptörü arasındaki ilişki anahtar ve kilidi arasındaki ilişki gibi düşünülebilir. Salınan nörotransmiterin reseptörü sadece alıcı sinir hücresinde değil, salgıyı yapan sinir hücresinde de bulunabilir. Sinaps öncesi zar üstündeki reseptör ile etkileşimi sonucunda sinaptik aralıktakı nörotranstransmiter, kendi salınımını artırabilir ya da azaltabilir. Bu tür ayarlayıcı reseptörlerin işleyişi prensipleri bir termostatın ısı kontrol mekanizmasına benzetilebilir; ısı artışı sıcaklık belirli bir seviyenin üstüne çıktığında durdurulabilir. Benzer bir şekilde, sinaps aralığında toplanan nörotransmiter seviyesi belirli bir seviyeye ulaştığında, sinaps öncesi reseptörler uyarılarak daha fazla nörotransmiter salınmasını engelleyebilir. Bu tür düzenleyici mekanizmalar nöral işleyişin optimal düzeyde gerçekleşmesi için sinir sisteminde bir çok seviyede gözlenir.
Sinir sisteminde farklı moleküler yapıda nörotransmiterler ve, tek bir nörotransmiter için birden fazla reseptör çeşidi bulunmaktadır. Tek bir nörotransmitere ait farklı reseptör tipleri, ilgili nörotransmiterin reseptör alt tipleri olarak adlandırılır. Örneğin, dopamin nörotransmiterinin en az beş farklı altreseptörü vadır. Hücrede nörotransmitere verilen yanıtın ne yönde olacağı hedef hücrede bulunan reseptör alttiplerine bağlıdır. Reseptör alttiplerindeki farklılıklara bağlı olarak aynı nörotransmiterin iki farklı hücrede iki farklı yanıtı oluşabilir. Hem nörotransmiter hem de reseptör tiplerindeki çeşitlilik, sinir sistemindeki kimyasal iletimin karmaşıklığını ortaya koymaktadır.
Sinaptik düzeyde haberleşme gerçekleştikten sonra nörotransmiter sinaptik aralı ktan farklı yollarla uzaklaştırılarak ileti sonlandırılır: Nörotransmiter: 1 Sinaptik aralıkta bulunan enzimler tarafından parçalanabilir; 2 Salgılandığı sinaps öncesi hücreye tekrar geri alınabilir (reuptake) 3 Nörotransmiter bağlandığı reseptörü ile birlikte sinaps sonrası hücre içine alınabilir; 4 Sinaptik aralığın dışına sızarak astrositler tarafından alınarak ve parçalanabilir. Bazı antidepresan ilaçlar sinaptik aralıktaki serotonin nörotransmiter seviyesini bu molekülün geri alımını azaltarak arttırır.
Nörotransmiter-Reseptör Etkileşimi Hedef Hücreyi Nasıl Etkiler?
Nörotransmiterreseptör etkileşiminin etkisi, reseptörün bağlı bulunduğu hücre içi öğelerle ilişkilidir. Bu etkiler ortaya çıkma hızlarına göre şöyle sıralanabilir: (1) Hedef hücrenin zarında bulunan iyon kanallarının açılmasına ya da kapanmasına yol açarak, hücrenin zar potansiyelinde değişime neden olur. Başka bir ifadeyle hücre zarı depolarize ya da hiperpolarize olabilir. Bu etkiler milisaniyeler içinde ortaya çıkar. (2) Hedef hücrede bulunan enzimlerin etkinliğini dakika ve saatler içinde değiştirebilir. (3) Yeni proteinlerin sentezlenmesini arttırabilir ya da baskılayabilir. Bu etki günler hatta haftalar içinde ortaya çıkabilir.
Herhangi bir molekül bir reseptörün etkinliğini başlatıyor ise, o moleküle o reseptörün agonisti denir. Her bir reseptöre özgü nörotransmiter, o reseptörün doğal agonisti olarak tanımlanır. Reseptörler sadece doğal agonistleri tarafından değil ilaç ve doğada bulunan moleküller (örn. yılan zehiri) gibi diğer moleküller tarafından da uyarılabilir. Agonistlerin aksine, reseptörün nörotransmiteri tarafından uyarılmasını engelleyen moleküllere o reseptörün antagonisti denir. Reseptör antagonistlerinin kendileri ek bir etkiye sahip değildir, sadece nörotransmiterin varlığında onun reseptör üstündeki etkisini engeller. İlaçlar ve bazı doğal maddeler agonist olarak etki gösterebildikleri gibi antagonist maddeler olarak da etki gösterebilirler.
Nörotransmiter Tipleri
Glutamat ve GABA
Değişik nörotransmiterler değişik kimyasal yapılara sahiptir ve bu yapılarına göre farklı gruplara ayrılırlar. Beyinde proteinlerin temel yapı taşları olan amino asit yapı sında temel uyarıcı ve baskılayıcı nörotransmiterler vardır. Bunlar sırası ile glutamat ve GABA’dir. Her iki nörotransmiter de beyinde yaygın olarak bulunur. Glutamatın öğrenme ve hafıza oluşumunda nöronlar arasındaki sinaptik bağlantıların güçlendirmesine dayandırılan önemli bir rolü bulunmaktadır (Newpher & Ehrens, 2008). Glutamat fonksiyonundaki dengenin sinir sistemimizin sağlıklı bir şekilde işlemesi için önemi büyüktür. Aşırı glutamat fonksiyonu nöronlar açısından toksik etki gösterir ve hücre ölümüne neden olabilir. Beyin damarlarında tıkanma ya da beyin zedelenmesi gibi aşırı glutamat salgısına yol açan durumlarda glutamat aktivitesini bir glutamat antagonisti ile baskılamak beyinde oluşabilecek hasarı azaltabilmektedir (Çolak ve ark, 2003).
Glutamatın aksine, GABA reseptörlerinin uyarılması, hiperpolarizasyona neden olur. Bu sebeple GABA reseptörlerinin uyarılması bu reseptörlerin bulunduğu hücrelerin aksiyon potansiyeli oluşturma olasılıklarını düşürür. Alkol ve çoğu endişe azaltıcı ilaçlar beynimizin işleyişi üstünde GABA iletimini arttırmak yoluyla etki göstermektedir.
Merkezi sinir sistemimizin sağlıklı bir şekilde işleyişi için glutamat ile GABA aktivitesi dengeli olmalıdır. fiöyleki, GABA reseptörlerini baskılamak epileptik (sara) nöbetlerine yol açabilir. Epilepsi hastalığının bazı tiplerinde GABA/glutamat dengesinin glutamat lehine bozulduğu tartışılmaktadır.
Asetilkolin
İlk keşfedilen nörotransmiter sinir sisteminin bir çok bölgesinden salınan asetilkolindir. Örneğin, merkezi sinir sisteminin bazı nöronları, iskelet kaslarını uyaran motor nöronlar, organları uyaran otonom sinir sisteminin parasempatik nöronları asetilkolin salgılar. Organlara göre asetilkolin reseptörlerinin alttipleri farklılık gösterir. Örneğin, kalp kasındaki asetilkolin reseptörleri ile iskelet kası üzerinde bulunan asetilkolin reseptörleri farklı tiptedir. Bu nedenle, asetilkolinin iskelet kasını uyarmasını engelleyen ve merkezi sinir sistemine geçmeyen antagonist maddeler kalp hızını etkilemeden iskelet kasının kasılmasını engeller. Asetilkolin merkezi sinir sistemi fonksiyonları açısından da büyük öneme sahiptir. Örneğin, asetilkolin hareket ve bellek ile ilişkili sinirsel devrelerin işleyişi için gereklidir. Dolayısıyla, merkezi sinir sistemine geçerek asetilkolinin etkisini engelleyen maddeler bellek oluşumunu engeller. Bellek kaybı ile karakterize Alzheimer hastalığında, beynin bellek ile ilgili alanları olan beyin kabuğu ve hipokampusa asetilkolin sağlayan nöronların sayısının azaldığı bildirilmiştir (Whitehouse, 1982). Asetilkoline bağlı sinaptik iletiler, sinaptik aralıkta bulunan bir enzim tarafından asetilkolinin parçalanması sonucu sonlanır.
Dopamin, Serotonin ve Norepinefrin
Dopamin, serotonin, adrenalin (epinefrin) ve noradrenalin (norepinefrin) beyin sapında bulunan belirli nöron grupları tarafından salgılanırlar. Ayrıca, serotonin hariç bu moleküller böbrek üstü bezinden kana da salgılanırlar. Otonom sinir sisteminin sempatik sinirleri norepinefrin salgılar.
Amin yapısına sahip bu nörotransmiterlerin merkezi sinir sisteminde yaygın etkileri bulunmaktadır. Örneğin, bu nörotransmiterler duygudurumun belirlenmesi, ödül sistemi, uykuuyanıklık durumu, dikkat ve öğrenme gibi temel süreçler için gereklidirler. Serotoninin özellikle duygudurum, iştah, ve uykuyu düzenleyen bir nörotransmiter olduğu bilinmektedir. Bu nörotransmiterin duygudurum için önemi ile ilişkili olarak, örneğin, depresyonun düşük serotonin etkinliğine bağlı olduğu varsayılır. Bu nedenle, serotonin etkinliği arttıran ilaçlar (örneğin seçici serotonin geri alımını engelleyen ilaçlar) depresyoun farmakolojik tedavisinde etkin maddelerdir. Serotonin seviyesi düştüğünde saldırganlık davranışında artış ve dürtü kontrolünde azalma da ortaya çıkabilen diğer etkiler arasındadır. İntihar eden bireylerin beyinlerinde serotonin fonksiyonu ile ilişkili madde seviyelerinin düşük olduğu ve bu bireylerin depresyon semptomlarına ek olarak kendine yönelik saldırganlık davranışları gösterdiği bildirilmiştir (BachMizrachi ve ark, 2006; Oquendo & Mann, 2000). Dopamin sistemindeki bozukluklar da birçok psikiyatrik bozukluk ile ilişkilendirilmiştir. Örneğin, dopamin aktivitesinin belirli beyin bölgelerinde artışının şizofreni hastalığı ile ilişkili olduğu kabul edilmektedir. Dopamin seviyesini arttıran bazı ilaçların kullanımının şizofreni benzeri durumlara sebep olabilmesi dopaminin şizofrenideki rolünü desteklemektedir. Dopaminin beynin ödül sistemi ile ilgili sinirsel devrelerin işleyişinde de rolü bulunmaktadır; yemek ve seks gibi doğal ödüller veya bu ödülleri çağrıştıran uyaranlar dopamin aktivitesini arttırır. Bu nedenle, dopamin seviyesini arttıran maddeler genel olarak bağımlılık riski yüksek maddeler olarak kabul edilebilir. Örneğin, kokain ve amfetamin dopamin seviyesini arttırarak beynimizin ödül devresini aktive eder ve bu etkinin söz konusu kimyasalların bağımlılık oluşturmasının altında yattığı düşünülmektedir. Amin yapısında olan bir başka nörotransmiter olan norepinefrinin ise öğrenme, uyanıklık ve dikkatin sağlanmasında önemli rolü vardır. Örneğin, sık sık kontrolsüz uykuya dalma ile karakterize bir rahatsızlık olan narkolepsinin tedavisinde kullanılan bazı ilaçlar norepinefrin reseptörlerini uyararak etki gösterir. Sinir sisteminin işleyişini etkileyen kimyasal moleküller yukarıdaki klasik nörotran smiterlerle sınırlı değildir.
|Nörotransmiter||Fonksiyon||Olgu|
|Glutamat||Temel uyarıcı nörotransmiterdir. Bilgilerin iletimi glutamat aktivitesi gerektirir. Bellek||Aşırı glutamat aktivitesi epilepsi benzeri nöbetlere ve nöron ölümüne yol açabilir.|
|GABA (gamma aminobutyric acid)||Temel baskılayıcı nörotransmiterdir. Uyku, sakinleşme (sedasyon)||GABA etkinliğini arttıran ilaçlar sakinleştirici etkiye sahiptir ve uykuya eğilime neden olur.|
|Asetilkolin||Kasların hareketi, öğrenme ve bellek, organların otonom kontrolü||Alzheimer hastalığında asetilkolin iletisinde azalma olduğu kabul edilmektedir.|
|Dopamin||Hareket, öğrenme, ödül, motivasyon||Parkinson hastalığında dopamin sağ layan nöronların eksilmiştir. fiizofrenide ise dopamin aktivitesi artmıştır. (Her iki rahatsızlıkta dopamin farklı nöron topluluklarından kaynaklanır)|
|Serotonin||Duygu-durum, iştah, uyku, dürtüsellik||Serotonin seviyesindeki düşüş depresyon ve saldırganlığa neden olabilir.|
|Norepinefrin||Uyanıklık ve dikkat||Depresyon, dikkat eksikliği hiperaktivite bozukluğu, narkolepsi gibi merkezi sinir sistemini ilgilendiren farklı bozuklukların tedavisinde kullanılan birçok ilaç norepinefrin etkinliğini arttırır.|