Pada tahun 1821, Meksiko memenangkan kemerdekaannya dari Spanyol, dan San Diego menjadi bagian dari wilayah Meksiko di Alta California. Pada tahun 1822, Meksiko mulai berupaya memperluas kekuasaannya atas wilayah pesisir Alta Kalifornia. Benteng di Bukit Presidio secara bertahap ditinggalkan, sementara kota San Diego tumbuh di tanah di bawah Bukit Presidio. Misi itu sekuler oleh pemerintah Meksiko pada tahun 1833, dan sebagian besar negeri Misi dijual kepada pemukim kaya Californio. 422 penduduk kota mengajukan petisi kepada gubernur untuk membentuk pueblo, dan Juan María Osuna terpilih sebagai hakim alkalde pertama ("munikpal"), mengalahkan Pío Pico dalam pemilihan. (Lihat, Daftar calon walikota San Diego.) Akan tetapi, San Diego telah kehilangan populasi pada tahun 1830 - an dan pada tahun 1838, kota itu kehilangan status pueblo karena ukurannya menurun hingga diperkirakan 100 hingga 150 penduduk. Di luar kota, daratan Meksiko memperluas jumlah peternakan Kalifornia yang secara sederhana ditambahkan ke ekonomi setempat.
Apa yang terjadi saat populasi pindah ke tempat yang lebih rendah di bawah bukit Presidio?
Benteng di Bukit Presidio secara bertahap ditinggalkan