Parmi les événements les plus marquants de l'histoire de la ville, on peut citer le mariage de Philippe le Beau et de Jeanne de Castille en 1496. La ville fut ravagée par des incendies, notamment en 1485, 1518 et 1527. De 1523 à 1530, le roi Christian II de Danemark y séjourna durant son exil. En 1559, Lierre, qui faisait partie de l'évêché de Cambrai, fut intégrée au nouvel évêché d'Anvers.