Correspondant au cœur historique de la ville, le quartier du Grand-Bayonne est classé « secteur sauvegardé » et est en grande partie piétonnier. Ses rues, ruelles et petites places pavées sont bordées de maisons anciennes à colombage d'origine médiévale (beaucoup ont été refaites au ). Voir notamment la rue du Port-Neuf, bordée de belles demeures à arcades et de boutiques proposant des produits typiques de la région (chocolat, tourrons, jambons ou fromages), la rue d'Espagne, aux maisons à pans de bois peintes en rouge-ocre, où sont implantés de nombreux cafés, la place des cinq cantons, au carrefour de cinq rues médiévales, les quais de Nive (nombreuses maisons anciennes) et les halles, ainsi que la cathédrale Sainte-Marie. Le quartier est ceinturé par des fortifications d'origine médiévale repensées par Vauban au . Plusieurs ponts jetés sur la Nive (pont Mayou, pont Marengo, pont Pannecau, pont du Génie) donnent accès au quartier du Petit Bayonne. Le pont Saint-Esprit, sur l'Adour, donne accès au quartier Saint-Esprit.