Pendant cette période, trois évènements vont profondément marquer Tirano. Le , la Vierge apparaît à Mario Omodeo, un bourgeois, qui se rendait sur ses terres, à qui elle ordonne de construire, sur le lieu de leur rencontre, un temple qui lui est dédié : le sanctuaire de Notre-Dame de Tirano qui est, bien que l'apparition ne jouisse pas d'une reconnaissance officielle de la part des autorités ecclésiastiques mais d'une reconnaissance mineure, toujours l'objet de pèlerinages marials. Le deuxième évènement, beaucoup plus tragique, est connu sous le nom de Sacro macello (« boucherie sacrée ») qui se déroula en Valteline sur deux jours, le à Tirano, et qui vit les catholiques de la région, aidés par les troupes espagnoles stationnées à Milan, massacrer entre 600 et . Et, enfin, le troisième évènement, encore plus tragique, voit une épidémie de peste s'abattre sur Tirano et sa région en .