La ville est raccordée aux deux autoroutes du Sud-Alsace (gratuite, reliant le nord de l'Alsace, Strasbourg, Sélestat, Colmar jusqu'à la frontière suisse et Bâle) et (gratuite sur le tronçon alsacien, payante à partir de Belfort jusqu'à Beaune, reliant Beaune à la frontière allemande sous le numéro européen E54). On accède donc facilement à Mulhouse par autoroute depuis Paris, il faut compter environ , indifféremment via l' (avec un tronçon non-autoroutier par Vesoul et Belfort) ou l', et de péage via l', via l'. Depuis Lyon et de péage via -, et de péage via -