La découverte d'un important site du Paléolithique moyen indique que le lieu est occupé depuis une époque très ancienne. Dans l'antiquité, la voie reliant Strasbourg au Donon franchit la Bruche à la hauteur de Mutzig. Un cimetière mérovingien a également été mis au jour, mais il faut attendre le pour trouver la première mention du nom de la localité : "Muzzecca". La petite ville devient l'enjeu d'une longue lutte entre l'empereur germanique et l'évêque de Strasbourg, conflit qui se termine en 1308 par la supprématie de ce dernier. À partir de ce moment, Mutzig reste sous sa souveraineté jusqu'à la Révolution. La ville est engagée à plusieurs familles nobles, dont la plus illustre est celle des Landsberg. En 1444, elle se défend victorieusement contre les Armagnacs qui anéantissent les villages voisins de Wege et Hermolsheim. Dix ans plus tard, la commune est occupée par le Duc de Deux-Ponts, puis libérée par les Strasbourgeois. La guerre de Trente Ans éprouve durement Mutzig, qui est investie par les troupes de Mansfeld, puis par les armées suédoises. Dans le sillage de la guerre, la peste fait trois cents victimes. Le ouvre une ère de prospérité grâce au développement économique et démographique. Du point de vue administratif, la cité devient le siège du bailliage de Mutzig-Schirmeck. Au , plusieurs industries s'implantent à Mutzig, dont une manufacture d'armes et une brasserie. Après 1870, la cité connaît une nouvelle vocation grâce à la construction du Fort, dit "Feste Kaiser Wilhelm II", et de deux casernes.