En 1589, à l’avènement d’Henri IV, les ultras-catholiques de la Ligue catholique prennent le pouvoir dans la ville, jusqu’en 1591. Cette année, la ville tombe devant les armées royales de Lesdiguières. La cathédrale, fortifiée par les défenseurs, est attaquée : elle est bombardée avec des catapultes, puis prise d’assaut. C’est aussi pendant cette période que les habitants s’emparent du château des évêques, sur le Rochas, et le détruisent, pour éviter qu’il ne tombe aux mains d’un parti ou de l’autre.