En 1477, épouse Maximilien Ier et apporte les provinces flamandes et le Hainaut aux Habsbourg. La châtellenie de Lille rejoint alors le Saint-Empire romain germanique et partage le destin des Pays-Bas pendant près de deux siècles. C’est ainsi qu'elle devient espagnole en 1556, après que Charles Quint ait abdiqué ses droits sur les Pays-Bas en faveur de son fils ainé, Philippe II d'Espagne. C'est une nouvelle période de croissance qui s'ouvre pour la ville qui repousse par deux fois ses remparts, entre 1603 et 1605 puis entre 1617 et 1622. 