Dans les temps anciens, c'était une colonie étrusque, puis gauloise (Galli Boi). En 183 av. elle a été fondée en tant que colonie romaine par mille cives de Rome dirigées par les triumvirs Marco Emilio Lepido, Tito Ebuzio Parro et Lucio Quinzio Crispino. Elle devint la capitale de l'ancienne Gaule cisalpine et le siège du gouverneur pendant deux siècles. Par la suite, Modène a été abandonnée entre le Ve et le VIIe siècle, en raison des nombreuses crues des rivières Secchia et Panaro, les habitants se sont réfugiés dans le village voisin à l'ouest, Cittanova. Elle revint peu à peu se repeupler autour de l'évêché, qui avait pris la direction de la ville et l'évêque Leodoino la fit encercler de murailles en 891. Sous le règne des évêques, la nouvelle cathédrale a été construite. Le pouvoir épiscopal prit fin avec l'autonomie municipale en 1135 mais, en 1249, à la bataille de Fossalta, le Gibelin Modène fut vaincu par Guelph Bologna, ramenant au pouvoir le parti pro-évêché d'Aigoni dirigé par l'évêque Alberto Boschetti, en 1288, il se rendit à la famille Este de Ferrare. Le 15 novembre 1325, lors de la bataille de Zappolino, Modène infligea une lourde défaite aux Bolonais jusqu'à ce qu'ils atteignent les murs de la ville des deux tours et l'assiégeaient. Au bout d'une semaine, les Modenese ont levé le siège et sont retournés dans la ville portant comme trophée un seau en bois volé dans un puits à l'extérieur de Porta San Felice, le "Seau kidnappé" qui a servi de point de départ au poème héroïque Poète modenais Alessandro Tassoni .