En octobre 1914, Lille est de nouveau assiégée. Après plusieurs jours de bombardement, les troupes allemandes entrent dans la ville le 23 octobre. Toute l'agglomération se trouve alors en zone occupée, à proximité immédiate du front et sous administration militaire, jusqu'en octobre 1918. Les conditions de l'occupation sont très dures : destructions massives, équipements industriels transférés en Allemagne provoquant un chômage généralisé, population affamée par les réquisitions de nourriture, jeunes femmes déportées pour être affectées au travail des champs, personnalités locales prises en otage et très lourdes contributions imposées aux communes. Au sortir de la guerre, le territoire est dévasté et la population réduite à à Lille, à Roubaix et à Tourcoing. Ce désastre ancrera pour longtemps la conviction parmi les décideurs que les activités stratégiques doivent être éloignées de la frontière nord de la France, limitant ainsi le potentiel d'innovation et de création d'emploi régional. Pour autant, les dommages de guerre permettent de remettre en route assez rapidement les industries locales. Mais la reconstruction est beaucoup plus difficile. Elle n'est pas achevée que survient la Deuxième Guerre mondiale. 