La ville ne tarde cependant pas à se relever. Pendant les Guerres de Religion, âprement disputée, elle voit guerroyer sous ses murailles Henri de Navarre, futur roi Henri IV. Au début du , elle est qualifiée par le duc d’Épernon, gouverneur militaire de Guyenne « d’une des meilleures places pour sa grandeur qui fut en France ». Dominée par les Protestants, la cité se soulève en 1622 contre le roi Louis XIII, qui vient en personne mettre le siège sous ses remparts. Les notables s’inclinent, mais se rebellent à nouveau. La réaction est radicale : Royan la frondeuse est de nouveau investie et une partie de la population est passée « au fil de l’épée ». Quelques années plus tard, afin d’éviter que pareil scénario ne se reproduise, le cardinal de Richelieu fait raser la ville et la forteresse, allant même jusqu’à donner l’ordre qu’on verse du sel dans les champs pour les rendre impropres à toute culture.