À partir de 1209, la région entière est marquée par la croisade contre les Albigeois déclenchée par le Pape Innocent III. Le château de Montségur en Ariège, assiégé en 1243, est l’un des derniers refuges des Cathares pourchassés par l’Église. Le Languedoc (dont le comté de Toulouse), jusqu’alors indépendant du Royaume de France, échoit au roi en 1271 au terme de la croisade contre les Cathares. 