En 1377, elle passa, comme le reste de la Biélorussie actuelle, au grand-duché de Lituanie, qui devint rapidement une des premières puissances et un des plus vastes pays d'Europe. Elle conserva un rôle régional important en devenant chef-lieu local. En 1569, l'Union de Lublin consacra l'unification de la Lituanie et du royaume de Pologne et en 1772, lorsque ce dernier est démembré, Mstsislav est incorporée à l'Empire russe.