Le bourg de Villersexel est accessible par l'autoroute A36 (Ottmarsheim - Ladoix-Serrigny), via l'échangeur de Autechaux () et la route départementale D50 (Doubs)-D486 (Haute-Saône), ainsi que par la route européenne 54 (Paris - Munich), via l'échangeur Lyoffans () et la D4 (Athesans-Étroitefontaine - Autrey-le-Vay), ou bien via l'échangeur de Couthenans () et par la D9 (Frotey-lès-Vesoul - Couthenans).