La ville fut officiellement fondée le dimanche de Pâques 1531 par un groupe de 25 Espagnols sous le commandement de Nunio Guzman. Mais durant les trois siècles suivants, Mazatlan ne fut qu’une petite bourgade d’où partaient périodiquement galions et frégates espagnoles chargées d'or provenant des mines de Copala situées à une centaine de kilomètres environ à l’intérieur des terres.