Le destin de Mézières va changer durant le : en 1521, pendant la sixième guerre d'Italie, l'armée envoyée par Charles Quint, et commandée par le comte Franz de Nassau-Sickingen, assiège la ville. Celle-ci est défendue par le chevalier Pierre Terrail de Bayard et un millier d'hommes, alors que les impériaux sont près de 35 000. Le siège dura 6 semaines durant lequel la ville fut bombardée. François 1er ne pouvant intervenir immédiatement (faute d'argent), le siège aurait pu tourner en défaveur des Français. Mais ce fut sans compter la ruse du chevalier Bayard: celui-ci fit écrire des courriers à destination de François 1er dont il savait pertinemment qu'ils allaient tomber dans les mains de l'ennemi; dans ces lettres, Bayard annonce que le siège peut être soutenu sans problèmes, la ville étant suffisamment approvisionnée, et que de ce fait il n'était pas nécessaire d'envoyer une armée de secours. Trompés par ces fausses nouvelles et découragés par la solide défense opposée par les Français, les Impériaux levèrent le siège.