La gastronomie de l'État peut être divisée en deux régions principales. La région du nord se distingue par l'utilisation du maguey dans la préparation du barbecue recouvert de ses feuilles rôties sur la braise ou des oiseaux, des lapins, des lièvres, de la viande d'agneau ou de porc et du fameux pulque. La région sud se distingue par l'élaboration de différents môles. Dans le passé, les insectes constituaient une partie importante de la nourriture préhispanique de Tlaxcalan, mais ils ne sont plus largement consommés aujourd'hui. 