Pise est traversée par de nombreuses routes extra-urbaines qui la relient à d'autres villes toscanes et italiennes. La route nationale 1 Via Aurelia, établie en 1928, est la route nationale la plus importante qui traverse la ville, mais ce n'est pas la seule en fait, de Pise commence la route nationale 67 Tosco-Romagnola, qui la relie à Marina di Ravenne et la route nationale 12 d'Abetone et Brennero qui se termine au col du Brenner. La ville de Pise représente également l'étape finale de deux anciennes routes nationales, désormais reclassées en régionales : la route nationale 224 de Marina di Pisa et la route nationale 206 Pisana-Livornese, une alternative intérieure à la SS1 pour se rendre à Livourne. L'autoroute Florence-Pise-Livourne, ou plus simplement FI-PI-LI, est une autre artère routière importante de la ville, la reliant à la capitale toscane et à Livourne ; pour Pise, il y a quatre sorties : Pisa Nord-Est, Pisa Aeroporto, Pisa Centro (sortie uniquement ou en direction de l'autoroute) et Pisa Ovest. La ville de Pise est traversée par l'autoroute A12 et dispose de deux sorties pour la ville, celle de Pise Centro et Pise Nord ; c'est dans ce dernier péage que se termine l'A11, qui commence à Florence et s'appelle aussi Firenze-Mare puisqu'elle relie l'arrière-pays toscan à la côte.