C'est en effet ici qu'Ernesto Che Guevarra et ses unités porteront un coup décisif à l’armée de Batista avec l’attaque audacieuse du célèbre train blindé, destiné au transport d’armes et de troupes de l’armée de Batista. L’hôtel Santa Clara Libre (sur la place principale Leoncio Vidal) abritera en partie la bataille entre les guérilleros, barricadés dans les chambres supérieures, et les forces régulières. Après la prise de la ville, la colonne du Che rejoindra celle de Camilo Cienfuegos, préfiguration de la victoire totale des barbudos le . En 1895 déjà, lors de la seconde guerre d’indépendance, Santa Clara s’illustrera par sa résistance au pouvoir en place. Leoncio Vidal, autre héros de la ville dont la place centrale porte son nom, tombera sous les balles en attaquant une garnison espagnole.