L'île a vraisemblablement été visitée par Jean Cabot en 1497. Les premiers colons européens furent les Portugais qui s'y installèrent pour la pêche. Les Amérindiens micmacs vivaient déjà sur l'île et l'histoire veut qu'ils collaborèrent avec les Portugais pour la chasse à la baleine. Vers 1600, c'est au tour des Français de s'installer sur l'île pour la pêche. Ils s'installèrent au village de pêche de Niganiche (aujourd'hui Ingonish), fondé par les Portugais, qui devînt le second endroit le plus populeux de l'île, après la forteresse de Louisourg, dans les années 1740. Cependant, les Britanniques incendièrent le village en 1745 lors de la première prise de Louisbourg. En 1755, commença la déportation des Acadiens, c'est-à-dire les colons français, dont plusieurs se réfugièrent à Chéticamp où étaient installés des marchands jersiais. La Révolution française dans les années 1790 apporta davantage d'immigrants français à Chéticamp. Dans les années 1800, des colons écossais et irlandais s'installèrent dans les hautes terres. Ils déménagèrent plus tard dans la région de Pleasant Bay. Des Loyalistes vinrent également se joindre aux Écossais. Des immigrants néerlandais vinrent également s'établir à Ingonish où vivaient déjà des Anglais et des Irlandais. Dans les années 1860, des pêcheurs anglais de Terre-Neuve vinrent s'établir sur l'île.