Les voies de circulation Est-Ouest intra-muros sont limitées en nombre du fait de la Presqu'île au cœur de la ville. Le tunnel de la Croix-Rousse, reliant les quais de Saône et le neuvième arrondissement aux quais du Rhône et le sixième arrondissement, est la principale artère Est-Ouest. Ce tunnel est régulièrement fermé la nuit () pour être mis aux normes de sécurité. À l'Est de la ville, l'avenue Berthelot puis le boulevard des États-Unis, et le cours Gambetta relient la Presqu'île à la banlieue Est de la ville.