Nasce e cresce a San Diego, in California, Prior ha assunto Tom House come suo insegnante di lancio al liceo. Una carriera all'Università della California del Sud, dove vinse il Golden Spikes Award, lo vide diventare una delle migliori prospettive nel draft MLB del 2001, quando fu la seconda scelta assoluta dei Cubs. Ha fatto solo sei presenze nelle leghe minori prima di debuttare con la squadra nel 2002. Nel 2003, finì terzo nella National League (NL) Cy Young Award votando, classificandosi tra i leader con 18 vittorie, una media di 2,43 punti guadagnati (ERA) e 245 strikeout. Aiutando i Cubs a vincere il titolo della NL Central, ha battuto Greg Maddux nella NL Division Series e ha vinto la seconda partita della NL Championship Series, ma era sul monte per la sesta partita quando Steve Bartman
ha impedito a Moisés Alou di catturare una palla da fallo (Bartman è stato uno dei numerosi tifosi che hanno tentato di catturare la palla da fallo che era chiaramente nelle tribune).