Scrivi una continuazione per questo paragrafo - Prima della conquista spagnola
Il territorio compreso nel moderno dipartimento faceva parte del Regno K'iche' di Q'umarkaj. Il regno fu sconfitto dagli spagnoli sotto Pedro de Alvarado in una serie di battaglie decisive combattute vicino alla città di Quetzaltenango, allora nota come Xelaju. Nel XIX secolo il territorio del moderno dipartimento fu incluso nel breve stato centroamericano di Los Altos. Il dipartimento fu creato per decreto nel 1845, cinque anni dopo che il nascente stato fu schiacciato da Rafael Carrera.