La politica di espansione di Solimano I in tutto il bacino del Mediterraneo fu tuttavia interrotta a Malta nel 1565. Durante un assedio di tutta l'estate, che in seguito fu conosciuto come l'assedio di Malta, le forze ottomane, che erano circa 50.000, combatterono i Cavalieri di San Giovanni e la guarnigione maltese di 6000 uomini. La resistenza ostinata dei maltesi portò all'annullamento dell'assedio nel mese di settembre. L'assedio fallito (i turchi riuscirono a catturare l'isola di Gozo insieme a Fort Saint Elmo sull'isola principale di Malta, ma fallirono altrove e si ritirarono) fu la seconda e ultima sconfitta subita da Solimano il Magnifico dopo il primo assedio ottomano di Vienna, altrettanto inconcludente.
Nel 1529. Solimano I morì per cause naturali nella sua tenda durante l'assedio di Szigetvár nel 1566. La battaglia di Lepanto nel 1571 (che fu innescata dalla cattura ottomana di Cipro controllata dai veneziani nel 1570) fu un'altra grande battuta d'arresto per la supremazia navale ottomana nel Mar Mediterraneo, nonostante il fatto che una flotta ottomana altrettanto grande fosse stata costruita in breve tempo e la Tunisia fosse stata recuperata dalla Spagna nel 1574.