Uno studente di legge, ha iniziato la sua carriera militare alla giovane età di diciotto anni, in seguito alla costituzione delle giunte nel 1810, che ha iniziato il processo di indipendenza a Nuova Granada. Santander si arruolò nell'esercito rivoluzionario nell'ottobre del 1810, nel battaglione della Guardia Nazionale ("Guardias Nacionales"). Servì dapprima come soldato nell'esercito delle Province Unite federaliste di Nuova Granada, sotto il comando del generale Antonio Baraya, che combatté contro il generale Antonio Nariño, della Provincia di Cundinamarca, che si era rifiutato di riconoscere l'autorità dell'Unione. Durante queste campagne Santander raggiunse il grado di colonnello nel 1812. Dopo che le forze monarchiche riconquistarono Nuova Granada,
Santander, come molti altri ufficiali della Nuova Granada, si ritirò nelle pianure ad est della Cordillera Orientale, i Llanos, vicino al moderno confine venezuelano. Lì, Santander unì le forze con i patrioti venezuelani e operò sotto il comando di Simón Bolívar. Durante la campagna militare attraverso le Ande, Bolívar promosse Santander a generale di brigata nel 1817.