Scrivi una continuazione per questo paragrafo - La familiarità con l'elemento slavo nella zona ha portato due fratelli di Salonicco, i santi Cirillo e Metodio, a essere scelti per convertire gli slavi al cristianesimo. Dopo le campagne di Basilio II, tutta la Macedonia tornò allo stato bizantino. A seguito della quarta crociata (1203-1204), nella regione fu stabilito un regno crociato di breve durata, il Regno di Salonicco. Fu sottomessa dal co-fondatore del dispotato greco dell'Epiro, Teodoro Comneno Doukas nel 1224, quando la Macedonia greca e la città di Salonicco erano al centro del breve impero di Salonicco. Ritornando all'Impero bizantino restaurato poco dopo, la Macedonia greca rimase in mano bizantina fino agli anni 1340, quando tutta la Macedonia (tranne Salonicco e forse Veria) fu conquistata dal sovrano serbo Stefan Dušan. Dopo la battaglia di Maritsa
(1371), il dominio bizantino fu ristabilito nelle regioni orientali, tra cui Serres. Durante il 1380, la regione fu gradualmente conquistata dagli ottomani in avanzata, con Serres che resisteva fino al 1383, e Salonicco fino al 1387. Dopo un breve intervallo bizantino nel 1403-1430 (durante gli ultimi sette anni in cui la città fu consegnata ai veneziani), Salonicco e la sua immediata zona circostante tornarono agli ottomani.