Quando scoppiò la guerra con il Messico nel 1846, il 2° Reggimento di Fanteria fu inviato a Camargo, in Messico, e si unì alla Brigata del Generale David E. Twiggs. Dal settembre 1846 al dicembre 1847 il reggimento fece una campagna dal Rio Grande alla Città del Messico, combattendo nelle battaglie di Veracruz
, Cerro Gordo, Contreras, Churubusco, Moline del Rey e Chapultepec.