Il primo volo spaziale di Kelly è stato come pilota dello Space Shuttle Discovery durante la missione STS-103 nel dicembre 1999. Questa è stata la terza missione di manutenzione al telescopio spaziale Hubble, e durò poco meno di otto giorni. Il secondo volo spaziale di Kelly è stato come comandante della missione STS-118, una missione di 12 giorni dello Space Shuttle alla ISS nell'agosto 2007. Il terzo volo spaziale di Kelly è stato come membro dell'equipaggio della spedizione 25/26 sulla ISS. È arrivato alla ISS a bordo di Soyuz TMA-01M il 9 ottobre 2010 e ha servito come ingegnere di volo fino a quando non ha assunto il comando della stazione il 25 novembre 2010 all'inizio della spedizione 26. La spedizione 26 si è conclusa il 16 marzo 2011 con la partenza della Soyuz TMA-01M. Nel novembre 2012, il cosmonauta russo Kornihail Korniko è stato selezionato per una missione di servizio per l'Hubble Space Telescope, e ha durato poco meno di otto giorni. Il terzo volo spaziale di Kelly è stato come membro dell'equipaggio della
9 ottobre 2010