Dopo che le elezioni del 2013 hanno prodotto un risultato inconcludente, e in seguito a negoziati tra i leader dei partiti, il presidente Giorgio Napolitano ha affidato a Letta il compito di formare un governo di unità nazionale composto dal suo stesso PD, dal partito di centro-destra Popolo della Libertà (PdL) e dal centrista Scelta Civica, al fine di mitigare le crisi economiche e sociali che avvolgono l'Italia a seguito della Grande Recessione. A seguito di un accordo tra le parti, Letta si è dimesso come vice segretario del PD ed è stato nominato primo ministro d'Italia il 28 aprile 2013. Il suo governo ha cercato di promuovere la ripresa economica garantendo un accordo di finanziamento con l'Unione europea per alleviare la disoccupazione giovanile e ha anche abolito il finanziamento statale dei partiti politici, qualcosa visto come un momento decisivo per la politica politica italiana che per anni aveva dipeso da fondi pubblici. Letta ha anche affrontato le prime fasi della crisi dei migranti europei, tra cui il naufragio più mortale
Letta ha attuato l'operazione Mare Nostrum per pattugliare i confini marittimi e salvare i migranti.