La sfortuna della famiglia Andretti al circuito di Indianapolis è conosciuta come la maledizione Andretti. Ha condiviso il titolo di Rookie of the Year con Guerrero nel 1984, quando è arrivato quinto. Tuttavia, nel 1991, era in testa con 12 giri rimasti, ma finì secondo a Rick Mears dopo aver combattuto il vincitore multiplo di Indy 500. La coppia ha scambiato memorabili passaggi fuori dal giro per il vantaggio nella prima curva. L'anno seguente, 1992
, ha dominato la gara, guidando quattro quinti dei giri, ma, con 11 giri rimasti dopo aver tenuto un vantaggio di due giri, la sua pompa di carburante ha ceduto e la sua auto si è fermata. Era classificato al 13° posto. Si è anche ritirato mentre guidava le Indy 500 nel 1989, 1995 e 2003. Andretti detiene il record per la maggior parte dei giri guidati nelle Indy 500 senza aver ottenuto una vittoria.