Cena ha fatto un ritorno a sorpresa come ultimo partecipante del Royal Rumble match, vincendo, e il tradizionale WrestleMania XXIV title shot, eliminando per ultimo Triple H. Invece di aspettare fino a WrestleMania, il title shot è stato incassato contro l'allora campione WWE Randy Orton al No Way Out del 2008 in una partita che Cena ha vinto per squalifica e, quindi, non è stato assegnato il campionato. La notte successiva su "Raw", Cena è stato rimesso nel WWE Championship match di WrestleMania sconfiggendo Orton in un match non-titolo con Triple H come arbitro speciale ospite, rendendolo un match a tripla minaccia tra i tre uomini, durante il quale è stato inchiodato da Orton. A Backlash, Cena non è riuscito a riconquistare il titolo in un fatale match di eliminazione a quattro, in cui è stato eliminato da Orton. Durante quel match, Cena ha eliminato JBL, rinnovando la loro faida dal 2005. Cena ha sconfitto JBL al Giorno del Giudizio
e poi a One Night Stand in un First Blood match. Cena non è riuscito a riconquistare il WWE Championship da Triple H alla Night of Champions. Successivamente, JBL sconfisse Cena in una rissa nel parcheggio di New York City al Great American Bash a luglio per porre fine alla faida. Nell'episodio del 4 agosto di "Raw", Cena è diventato campione del mondo in coppia per la seconda volta, facendo squadra con Batista per sconfiggere Cody Rhodes e Ted DiBiase, ma non è riuscito a mantenere il campionato la settimana successiva contro gli ex campioni. Cena ha perso contro Batista a SummerSlam. Poco dopo, Cena è stato nominato uno dei quattro contendenti per il CM Punk's World Heavyweight Championship nel Championship Scramble match a Unforgiven, ma è stato sostituito da Rey Mysterio dopo aver subito un'ernia del disco al collo nel suo match a SummerSlam, che ha richiesto un intervento chirurgico. Cena ha subito un intervento chirurgico di successo per riparare la lesione.