Núñez è stato chiamato nelle Major per la prima volta il 19 agosto 2010 dopo che Lance Berkman è stato inserito nella lista dei disabili per 15 giorni. Núñez debuttò lo stesso giorno, sostituendo Jeter nel settimo inning e fallout nella sua unica apparizione al piatto. Núñez ha ricevuto tempo di gioco come sostituto di Jeter e dell'allora infortunato Alex Rodriguez. Il 21 agosto, Núñez ha registrato il suo primo successo in Major League, un singolo RBI in campo destro. Núñez ha colpito il suo primo fuoricampo in carriera contro i Chicago White Sox il 28 agosto 2010. Ha anche rubato la sua prima base in carriera lo stesso giorno. In 30 partite per gli Yankees, Núñez ha battuto.280, con un fuoricampo, sette RBI e 12 punti. Quando Mark Teixeira si è infortunato durante l'American League Championship Series del 2010
, gli Yankees lo sostituirono con Núñez. Dopo la stagione, "Baseball America" lo ha classificato come l'ottavo miglior prospettiva nell'organizzazione degli Yankees, mentre lo ha anche nominato il "Miglior Infielder Difensivo" e il "Miglior braccio di campo" nell'organizzazione degli Yankees.