La sfortuna della famiglia Andretti al circuito di Indianapolis è conosciuta come la maledizione Andretti. Ha condiviso il titolo di Rookie of the Year con Guerrero nel 1984, quando è arrivato quinto. Tuttavia, nel 1991, ha guidato con 12 giri rimasti, ma ha finito secondo a Rick Mears dopo aver combattuto il vincitore multiplo di Indy 500. La coppia ha scambiato memorabili passaggi fuori dal giro per il vantaggio nella prima curva. L'anno successivo,
Nel 1992, ha dominato la gara, guidando quattro quinti dei giri, ma, con 11 giri rimasti dopo aver tenuto un vantaggio di due giri, la sua pompa di carburante ha ceduto e la sua auto si è fermata. Era classificato al 13° posto. Si è anche ritirato mentre guidava le Indy 500 nel 1989, 1995 e 2003. Andretti detiene il record per la maggior parte dei giri guidati nelle Indy 500 senza aver ottenuto una vittoria.