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2016 U.S. Open a Oakmont Country Club vicino a Pittsburgh, Lowry ha tirato 65 (−5) nel terzo round per 203 (−7) e un vantaggio di quattro colpi su Dustin Johnson e Andrew Landry nella fase di 54 buche. Il 65 è stato il miglior round della carriera di Lowry in un campionato importante. A causa dei ritardi climatici di giovedì, il terzo round non è stato completato fino all'inizio di domenica, e Lowry ha birdied due delle sue rimanenti quattro buche per estendere il suo vantaggio di due colpi durante la notte a quattro. Nel round finale era in litigio per il titolo, a un tiro di Dustin Johnson dopo 12 buche, prima che tre bugie consecutive alle buche 14, 15 e 16 avessero finito le sue possibilità. Ha terminato il torneo a parità di secondo posto, con un punteggio finale di 76.