Truman pyysi Rooseveltin hallituksen jäseniä pysymään asemissa - ja sanoi olevansa avoin heidän neuvoilleen. Hän painotti hallintonsa keskeistä periaatetta: hän olisi se, joka tekisi päätökset, ja heidän piti tukea häntä. Toisen maailmansodan aikana, kun Japanin hyökkäys oli tulossa, hän hyväksyi aikataulun kahden atomipommin pudottamiselle Japanin mantereelle tapahtuvan kallis hyökkäyksen välttämiseksi. Sotilasarvioiden mukaan Japanin valloittaminen saattaisi kestää vuoden ja aiheuttaa 250 000-500 000 amerikkalaisen kuolonuhrin. Yhdysvallat pommitti Hiroshiman 6. elokuuta ja Nagasakin kolme päivää myöhemmin, ja 105 000 ihmistä kuoli. Neuvostoliitto julisti sodan Japania vastaan 9. elokuuta ja hyökkäsi Mantsurian kimppuun. Japanissa
Hän suostui antautumaan seuraavana päivänä. Truman sanoi, että Japanin ydinpommin hyökkäys - pelasti monia henkiä molemmilta puolilta. Toisen maailmansodan päättyessä Truman pani täytäntöön Marshall-suunnitelman. Valitusta ja vaalikampanjaa lukuun ottamatta Truman käsitteli Berliinin piiritystä, jota pidetään ensimmäisenä suurena diplomaattisena kriisinä kylmän sodan aikana. Trumanin suosiota oli laskenut merkittävästi hänen presidenttiydessään 80 prosentista 30 prosenttiin vuoden 1947 alussa. Vuoden 1946 välivaalit häiritsivät Trumania, kun republikaanit saivat valvonnan Kongressin molemmista huoneista ensimmäistä kertaa 1920-luvulta lähtien. Vuonna 1947 Truman kertoi puolustusministeri James Forrestalille, että palkkion lisäksi hän ei ollut saanut paljon tyydytystä presidenttinä.