D'Escoto tunsi kutsumuksensa palvella pappina ja astui Maryknollin lähetysseuran seminaariin vuonna 1953. Hänet asetettiin Seuran papiksi vuonna 1961 ennen kuin hän ryhtyi politiikkaan. Hän sai Master of Science -tutkinnon Columbia University Graduate School of Journalismista seuraavana vuonna, ja oli avainhenkilö Maryknollin kustantamo Orbis Booksin perustamisessa vuonna 1970. Hän toimi kirkkoneuvoston virkamiehenä. Vapautusteologian kannattajana hän liittyi salaa sandinisteihin. D'Escoto perusti FUNDECI:n tammikuussa 1973 edistääkseen hallituksen ulkopuolista toimintaa, joka vastasi tuhansien ihmisten siirtymiseen joulukuussa 1972 Managuassa sattuneessa maanjäristyksessä.
- Mitä? Hän jatkoi FUNDECIn puheenjohtajana, joka toimii useissa osastoissa Nicaraguassa kuolemaansa saakka vuonna 2017.