Marlinsin myynnin jälkeen Henry osti Boston Red Soxin Tom Wernerin ja New York Times Companyn kanssa Yawkey Trustilta, jota johti John Harrington. Henry, pääomistajana, ja Werner, puheenjohtajana, kokoontivat Larry Lucchinon johtaman johtoryhmän, jonka nimenomainen tavoite oli "Rikkoa Bambinon kirous". Hän palkkasi myös baseball-sabermetrian edelläkävijän Bill Jamesin, jonka työ tuli laajalti tunnetuksi julkaisemalla "Moneyball" vuonna 2003. Henry saavutti mestaruuden tavoitteensa vuoden 2004 World Seriesissä entisen lapsuuden suosikkijoukkonsa Cardinalsia vastaan ja voitti Cardinalsit uudelleen vuonna 2013. Joukkue voitti myös vuoden 2007 World Series -sarjan Franchisen kanssa, jonka kanssa Henryllä oli laajenemista edeltävä osallistuminen, Rockies, ja vuoden 2018 World Series
Dodgersia vastaan. Henry on myös vastuussa Fenway Parkin pelastamisesta. Edelliset Red Soxin omistajat olivat suunnitelleet rakentavansa uuden Fenway Parkin vieressä, mutta Henry päätti säilyttää ja uudistaa (mukaan lukien uudet istuimet Green Monsterin yläpuolella) nykyisen Fenway Parkin, joka juhli sadanvuotista syntymäpäiväänsä vuonna 2012.