W220 S-luokka ei ollut ensimmäinen malli, joka esitteli yhtiön uuden suunnittelun teeman seuraavalle sukupolvelle Mercedes-Benzille. Tämä kunnia annettiin W168 A-luokalle, kun se lanseerattiin vuonna 1997. Uusi S-luokka sisälsi uudet tyylin vihjeet, jotka otettiin ensimmäisen kerran käyttöön Mk I A-luokassa vuotta aiemmin (esimerkiksi ohjauslauta kuljetti uudet tyylin yksityiskohdat, jotka nähtiin ensimmäisen kerran A-luokassa), keskittyen uudistettuun tyylikkyyteen ja tyyliin pyöreämmässä muodossa verrattuna edeltävään W140.
485 000 yksikköä