Toisen maailmansodan aikana fasistinen Italia pommitti voimakkaasti Thessalonikia (232 ihmistä kuoli, 871 haavoittui ja yli 800 rakennusta vahingoittui tai tuhoutui pelkästään marraskuussa 1940).
, se kaatui natsien joukkojen käsiin 8. huhtikuuta 1941 ja joutui saksalaisen miehityksen alaiseksi. Natsit pakottivat pian juutalaiset asukkaat ghettoon rautatien lähellä ja 15. maaliskuuta 1943 aloittivat kaupungin juutalaisten karkotuksen Auschwitzin ja Bergen-Belsenin keskitysleireihin. Useimmat lähetettiin välittömästi kaasukammioihin. Auschwitzissa karkotetuista 45 000 juutalaisesta vain neljä prosenttia selvisi hengissä.