Tsitsipas aloitti kauden Hopman Cupissa.
Maria Sakkarin rinnalla, mikä teki heistä ensimmäisen joukkueen, joka edusti Kreikkaa tapahtumassa 17 vuoteen. He pääsivät kolmipuoliseen tasapeliin ensimmäiseksi ryhmässään, kun he olivat voittaneet Yhdysvaltoja ja Sveitsiä vastaan, kun he olivat järkyttyneet avajaisissa otteluissa Iso-Britanniaa vastaan. He olivat toisella sijalla tiebreak-kriteereissä eivätkä edenneet ryhmästä. Tsitsipas voitti vain Frances Tiafoea vastaan, ja yksi tappioista oli Roger Federeria vastaan. Tsitsipas saavutti Australian avoimissa 2019 ensimmäisen suuren semifinaalinsa, vaikka hän oli voittanut vain viisi Grand Slam -ottelua yhteensä edellisenä vuonna. Kaikki viisi voittoa tuli neljässä sarjassa. Hän häiritsi maailman kolmanneksi ja puolustavan mestarin Roger Federerin neljännessä kierroksessa, pelastaen kaikki kaksitoista breikkauspistettä, joita hän kohtasi heidän Hopman Cup -ottelunsa uusintaottelussa aiemmin kuussa. Roberto Bautista Agutia vastaan hän hävisi helposti toiseksi parhaalle Rafael Nadalille, voittaen vain kuusi ottelua. Hänen suorituksensa auttoi häntä kuitenkin nousemaan uransa parhaaseen sijoitukseen, maailman 12. sijalle, ja hänestä tuli historian korkeimman sijoituksen saanut kreikkalainen pelaaja.