Kaupungista tuli strategisesti merkittävämpi Tudorin vallankaappauksen aikana Irlannissa ja se joutui usein hyökkäyksen kohteeksi. O'Dohertyn kapinan aikana vuonna 1608 Inishowenin irlantilainen päällikkö Cahir O'Doherty hyökkäsi kaupunkiin ja poltti kaupungin.
ja tappoi kuvernööri George Pauletin. Sotilas ja valtiomies Sir Henry Docwra pyrki voimakkaasti kehittämään kaupunkia ja ansaitsi maineensa "Derryn perustajana", mutta häntä syytettiin O'Dohertyn hyökkäyksen estämisestä ja hän palasi Englantiin.