Serena Williams päätti aloittaa kautensa vuonna 2015 -
Hopman Cupissa hän pelasi John Isnerin kanssa, mutta hävisi finaalissa puolalaisille Agnieszka Radwańska ja Jerzy Janowicz. Australian avoimissa Williams voitti 19. slam-turnauksensa Maria Sharapovan päihittämällä hänet toiseksi eniten voitettuina slam-turnauksina avoimen aikakauden aikana. Williams lopetti 14-vuotisen boikottinsa BNP Paribas Openista, mutta vetäytyi ennen puolifinaaliotteluaan. Hän voitti sitten kahdeksannen Miami Open -tittelinsä voittaen Carla Suárez Navarron vain 56 minuutissa finaalissa voitettuaan Simona Halepia vastaan vaikean kolmen setin puolifinaaliottelun. Sitten hän pääsi Ranskan avoimen finaaliin ja voitti 20. slam-ottelunsa Lucie Šafářováa vastaan kolmessa setissä, mikä teki hänestä vain toisen henkilön, joka voitti jokaisen slam-ottelun kolme kertaa. Hän tuki sitä voittamalla 6. Wimbledon-tittelinsä Garbiñe Muguruzaa vastaan ja hänestä tuli ensimmäinen henkilö, joka voitti kolme slamia kuusi kertaa ja ensimmäinen pelaaja Steffi Grafin jälkeen, joka voitti vuoden kolme ensimmäistä slamia. Williams palasi kyynärpäävammoistaan Torontossa, mutta semifinaalissa hänet tyrmäsi sveitsiläinen Belinda Bencic. Hän voitti sitten viidennen titelmansa Western & Southern Openissa voittaen Simona Halepin. US Openissa Williamsilla oli mahdollisuus voittaa Grand Slam -turnaus, mutta Roberta Vinci tyrmäsi hänet kolmessa erässä semifinaalissa. Williams oli kolminkertainen puolustava mestari, mutta lokakuun 2. päivänä Williams vetäytyi turnauksesta parantaakseen vammojaan ja palauttaakseen motivaationsa.