Rykmentti kutsuttiin liittovaltion palvelukseen 12. heinäkuuta 1861. Se lähti sodankäyntiin ja saapui Potomaciin 25. elokuuta. Lokakuun 21. päivänä se sai suurimman tappion kaikista liittovaltion rykmentteistä Ball's Bluffin taistelussa. Keväällä 1862 se oli osa Potomacin armeijan II-joukkoa ja se seurasi sitä niemimaalaiskampanjan aikana, kun se osallistui Seven Pinesin taisteluun.
Savage's Station ja Glendale kärsivät vähäisiä tappioita. Huhtikuussa 1862 Massachusetts Sharpshootersin 1. komppania liitettiin rykmenttiin ja palveli sen kanssa vuoteen 1863. Se vietti suurimman osan kesästä Harrison's Landingissa ja lähti elokuussa juuri ajoissa, jotta se menettäisi toisen Bull Runin taistelun. Rykmentti ryhtyi sitten Marylandin kampanjaan, jossa se oli julmasti liittolaisten vieressä Antietamin taistelussa ja menetti yli 50% sen 600 miehestä. Fredericksburgin taistelun aikana se pidettiin poissa Maryen kukkuloiden päähyökkäyksestä ja kärsi suhteellisen vähän tappioita. Gettysburgin taistelussa rykmentti taisteli Pohjois-Virginian armeijan hyökkäyksiä vastaan heinäkuun 2. ja 3. päivänä 1863. Vuonna 1864 rykmentin voima oli heikentynyt, mutta se joutui silti kamppailemaan tiukasti The Battle of the Wildernessin, Spotsylvanian, Cold Harborin ja Pietarin piirityksen taisteluissa. Kesäkuun 22. päivänä rykmentti pystyi ottamaan käyttöön vain 75 upseeria ja miestä. Tämä pieni ryhmä vangittiin samana päivänä, kun konfederaation joukot tulivat heidän ympärilleen Jerusalemin lautatiellä. Selviytyneet ja ehdonalaisista poistuivat liittovaltion palveluksesta 26. heinäkuuta 1864, kun sen värväytyneet ja uudelleen värväytyneet siirrettiin 20. Massachusettsin vapaaehtoisjalkaväkeen.