Voitti kuusi kultamitallia vuoden 1999 Euroopan mestaruuskilpailussa.
Van den Hoogenband oli yksi suosituimmista vuoden 2000 kesäolympialaisissa, mutta hänen vastustajansa olivat pelottavia. 200 metrin vapaasti laskemisessa hän kohtasi maailmanennätyksen haltijan, australialaisen nuoren Ian Thorpen, joka oli kotimaisten yleisön suosikki Sydneyssä. Semifinaalissa Van den Hoogenband asetti uuden maailmanennätyksen, mutta Thorpe vastasi vain 0,02 sekuntia hitaammin. Jännittävässä finaalissa Van den Hoogenband tasoitti aikaansa semifinaalista voittaakseen kultamitalin. Van den Hoogenband nosti jälleen maailmanennätyksen ja voitti toisen kultamitalinsa voittamalla vuoden 1992 ja 1996 mestarin Alexander Popovin. Hänen 100 metrin maailmanennätyksensä oli voimassa 21. maaliskuuta 2008 saakka, ja sen rikkoi ranskalainen Alain Bernard (47,60). Van den Hoogenband voitti vielä kaksi mitalia, molemmat pronssia, 50 metrin vapaasti ja 4 × 200 metrin vapaasti risteilyllä, jossa hän oli viimeinen uimari.