Katoliset kuninkaat olivat kehittäneet lastensa avioliittojen strategian - eristääkseen pitkäaikaisen vihollisensa Ranskan. Espanjan prinsessat menivät naimisiin Portugalin, Englannin ja Habsburgin sukujen perillisten kanssa. Samasta strategiasta seuraten katoliset kuninkaat päättivät tukea Napolin aragonilaista taloa Ranskan Kaarle VIII:tä vastaan Italian sodissa, jotka alkoivat vuonna 1494. Ferdinandin kenraali Gonzalo Fernández de Córdoba valloitti Napolin voitettuaan ranskalaiset
Cerignolan taistelu ja Gariglianon taistelu vuonna 1503. Näissä taisteluissa, joissa Espanjan Terciosit saivat ylivaltansa Euroopan taistelukentillä, Espanjan kuninkaiden joukot saivat maineensa voittamattomuuteen, joka kesti 1700-luvun puoliväliin saakka.