21. merijalkaväkirykmentti aktivoitiin 14. heinäkuuta 1942 Camp Elliotissa, San Diegossa, Kaliforniassa, mutta se järjestettiin New Riverissä, Pohjois-Carolinassa. Monet ensimmäisistä rykmentin jäsenistä tulivat 6. merijalkaväkirykmentistä. Heidät määrättiin 3. merijalkaväkidivisioonaan, mutta tammikuusta kesäkuuhun 1943 he olivat itsenäinen rykmentti. Sodan aikana rykmentti osallistui Bougainvillen taisteluun, Guamin taisteluun (kuva 1) ja Iwo Jiman taisteluun. Japanin antautumisen jälkeen
21. merijalkaväki siirrettiin Guamiin, jossa se poistettiin käytöstä 20. joulukuuta 1945.