Polk valtuutti hyökkäyksen Keski-Meksikossa - valloittaakseen pääkaupungin ja pakottaakseen Meksikon neuvottelupöytään. Hän ohjasi kenraali Zachary Taylorin joukot kenraali Winfield Scottin armeijaan. Santa Anna mobilisoi joukkoja ja tykistöä ja marssi nopeasti pohjoiseen. Santa Annan joukot olivat Taylorin joukkoja enemmän, mutta hänen joukkonsa olivat uupuneita, huonosti pukeutuneita, nälkäisiä ja varustettuja huonommin aseilla, kun kaksi armeijaa tapasi La Angosturan taistelussa Buena Vistan taistelussa 22.-23. helmikuuta 1847. Kaksi päivää kestänyt kova taistelu toi tuloksettoman lopputuloksen, ja Santa Anna vetäytyi taistelukentältä yön yli juuri kun täydellinen voitto oli käsillä, ottaen sotatrupfeja, kuten tykkejä ja taistelun lippuja, todistukseksi hänen voitostaan. Scottin armeija laskeutui Veracruziin.
Hän siirtyi nopeasti etelään taistelemaan hyökkääjiä vastaan ja suojelemaan pääkaupunkia. Meksikolaiset olisivat voineet estää Scottin lähtemisen Meksikonlahdelta, mutta he eivät voineet estää Scottin marssia Xalapaan. Santa Anna asetti puolustuksen Cerro Gordolle. Yhdysvaltain joukot ohittivat hänet ja päihittivät Santa Annan armeijan.