Guild astui politiikkaan vuonna 1881. Hän oli Massachusettsin edustajainhuoneen jäsen. Hänestä tuli osavaltion republikaanisen puolueen komitean jäsen vuonna 1894 ja tuli kansallisesti tunnetuksi, kun hän toimi varapresidenttinä vuonna 1896 pidetyssä republikaanisen kansalliskokouksessa. Vuonna 1900 hän työskenteli Rooseveltin varapresidenttikampanjassa ja kiersyi Rooseveltin kanssa presidentti William McKinleyn vaalien jälkeen.
Murha nosti Rooseveltin presidenttiksi.