De Sisti pelasi uransa aikana kaksi kertaa kotikaupunkinsa A.S. Romalle (1960-1965, 1974-1979) ja ACF Fiorentinalle (1965-1974), voittaen useat kotimaiset ja kansainväliset tittelit molemmissa klubeissa. Hän teki debyyttinsä Serie A:ssa Romalla Udineseen tappiolla 2-1 12. helmikuuta 1961, jossa hän tarkkaili joukkueen tähtipelaajaa ja mentoria Juan Alberto Schiaffinoa ensimmäisellä urallaan klubilla. Hän oli menestyksekkäin Fiorentinassa, jossa hän voitti liigan vuonna 1969.
, klubin toiseksi suurin, ennen kuin hän palasi Romalle vuonna 1974. Hän voitti Coppa Italiaa molempien seurojen kanssa vuosina 1964 ja 1966.