Williams aloitti kauden 2015 edustamalla Yhdysvaltoja John Isnerin rinnalla Hopman Cupissa.
- Mitä? Amerikkalainen pari hävisi finaalissa Puolalle. Australian avoimissa Williams voitti Maria Sharapovan 16. peräkkäistä kertaa voittaakseen 6. Australian avoimen singles-tittelinsä ja 19. uransa Grand Slam-singles-tittelinsä, voittaen tittelin kolmannella ottelupisteellä toisessa setissä. Tämän voiton myötä Williams ylitti Evertin ja Navratilovan ja sai toiseksi eniten Grand Slam-tytöistä, jotka on voitettu avoimen aikakauden aikana. Se oli myös hänen kuudes Grand Slam-tytönsä 30-vuotiaana, kolme enemmän kuin seuraava lähimpänä (Margaret Court, Martina Navratilova kolmella). Hän on historian ainoa pelaaja, joka on voittanut kaikki neljä Grand Slamia vähintään kerran 30-vuotiaana. Seuraavana viikonloppuna Serena ja sisar Venus matkustivat Buenos Airesiin kohdatakseen Argentiinan World Group II -ottelussa Fed Cupissa. Hän pelasi ja voitti ainoan ottelunsa María Irigoyenia vastaan auttaakseen USA:ta voittamaan Argentiinan 4-1. Williams ilmoitti kilpailevansa Indian Wellsin mestareissa lopettaen 14 vuoden boikotoinnin. Palattuaan Williams sai yleisön suosionosoituksen ja voitti ensimmäisen ottelunsa suorassa sarjassa. Hän pääsi semifinaaliin, jossa hänen piti kohdata numero kolme, Simona Halep, paikasta finaalissa, mutta hänen oli pakko vetäytyä polven vamman vuoksi. Voittamalla Sabine Lisickin Miami Openin neljännesvaiheessa, Williamsista tuli vain kahdeksas nainen avoimessa aikakaudella, joka saavutti 700 ottelun voittoa urallaan. Tämä teki hänestä myös yhden kolmesta aktiivisesta pelaajasta, jotka ovat voittaneet 700 tai useampaa ottelua yksittäisissä otteluissa, muut ovat Roger Federer ja Rafael Nadal. Hän voitti Halepin ja pääsi kymmenenneksi finaaliin ottelussa, jossa hän voitti ennätyksellisen kahdeksannen tittelin ja laajensi voittosarjansa 21:een lyömällä Carla Suárez Navarron.