Jackson aloitti armeijan uransa toisena luutnanttina K-ryhmässä 1. Yhdysvaltain tykkirykmentissä, kulki Pennsylvanian kautta Ohio- ja Mississippirajalla New Orleansiin, ja sieltä joukot lähtivät Point Isabeliin, Teksasiin, ja lähetettiin taistelemaan Meksikon-Amerikan sodassa 1846-1848. Jacksonin komennon käskettiin ilmoittautua kenraali Taylorille ja jatkaa välittömästi Matamorosin ja Camargon kautta Montereyyn ja sitten Saltilloon. Ennen Buena Vistan taistelua luutnantti Jacksonin komennossa käskettiin vetäytyä kenraali Taylorin armeijasta ja marssimaan Rio Granden suulle, josta heidät siirretään Veracruziin. Hän palveli Veracruzin piirityksessä.
Contrerasin, Chapultepecin ja Mexico Cityn taisteluissa. Hän sai kaksi ylennystä ja ylimmän luutnantin armeijan viran. Thomas Jackson tapasi Robert E. Leen ensimmäistä kertaa Meksikossa.