Vuoden 2005 playoffissa Pierzynski oli tärkeä pelaaja White Soxissa. AlDS-ottelun ensimmäisessä pelissä Red Soxien kanssa Pierzynski aloitti White Soxin vahvana kolmiottelun kanssa Matt Clementin ensimmäisessä inningissä. Hän lisäsi toisen kotipotkun Bronson Arroyoon kahdeksannessa ottelussa ja auttoi johtamaan White Soxien 14-2 voittoon. Pierzynski lopetti pelin 3-3. Pierzynski osui myös kaksoispalloon ja teki vakuutuspotkun yhdeksännen kierroksen alussa, - kun White Sox voitti Red Soxin 5: 3 - ja voitti sarjan ja siirtyi
ALCS:ää. Ehkä Pierzynskin suurin ja tunnetuin peli tuli ALCS:n toisessa pelissä silloin Anaheimin Los Angeles Angelsia vastaan. Pierzynski lyötiin alas Kelvim Escobarilta. Ajatellen lopettaneensa inningin, Angels lähti pois kentältä; kuitenkin, huomauttaen, että kotipalattu tuomari Doug Eddings ei ollut soittanut ulos, Pierzynski juoksi linjalle ensimmäiseen pesään ja kutsuttiin turvalliseksi. Angelsin syöttäjä Josh Paul ja manager Mike Scioscia riitelivät Eddingsin kanssa, mutta päätös pysyi voimassa, ja Pierzynskin tilalle tuli Pablo Ozuna, joka varasti heti toisen pesän. Joe Crede lopetti pelin walk-off-dublauksella, joka teki sarjan tasan 1:1. White Sox ei hävinnyt uudelleen, voittaen seuraavat 3 peliä Anaheimissa siirtyäkseen ensimmäiseen World Series -sarjaan vuodesta 1959. White Sox voitti Houston Astrosin 88 vuoteen. Pierzynski sai ensimmäisen sormuksensa. Pierzynski lyönyt.262 kanssa 3 kotikenttiä ja 9 RBI, kiinni kaikki 11 peliä White Sox aikana mestaruus ajaa.