Patterson nimitettiin vapaaehtoisten kenraalimajuriin Meksikon-Amerikan sodan syttyessä ja komensi 2. divisioonaa Tampico-retkellä. Hänet oli otettu Veracruzin retkikunnan komentajaksi, joka lopulta meni Winfield Scottille. Hänet kuitenkin sijoitettiin komentajaksi retkikunnan vapaaehtoisdiviisiolle ja näki toimintaa Veracruzin piirityksen aikana.
ja Cerro Gordon taistelussa, jossa hän haavoittui. Hän johti amerikkalaisten takaa-ajoa Meksikon armeijaan ja oli ensimmäinen, joka tuli Jalapaan. Patterson palasi Yhdysvaltoihin muiden vapaaehtoisjoukkojen kanssa, joiden värväytymisaika oli päättynyt. Sitten hän jatkoi liiketoimintaansa Pennsylvaniassa, jossa hän osti 30 puuvillamyllyä ja rikastui melkoisesti. Pattersonista tuli yksi Yhdysvaltojen suurimmista tehtaanomistajista, ja se oli voimakkaasti mukana sokerijalostamoissa ja puuvillanviljelmissä. Hän oli jälleen vaikutusvaltainen hahmo Philadelphian politiikassa.