Mehmedin keisarilliset suunnitelmat menivät pidemmälle, ja niiden tavoitteena oli valloittaa Rooma itse, ja siten yhdistää keisarikunta tavalla, jota se ei ollut ollut lähes kahdeksan vuosisataa. Hänen italialaiskampanjansa alkoi vuonna 1480 Otranton hyökkäyksellä, mutta se keskeytyi Mehmedin äkillisen kuoleman johdosta. Yksikään hänen seuraajistaan ei jatkanut tuota pyrkimystä. Sen sijaan he toistuvasti (vaikka eivät koskaan onnistuneet) yrittivät valloittaa kilpailevien kilpailijoiden pääkaupungin Rooman keisarikunnan nimeksi, ensimmäisen piirityksen Wienin kanssa.
Vuonna 1529 ja toinen vuonna 1683.