Lokakuussa 2020 moottorin valmistaja Honda ilmoitti lopettavansa Formula 1:n täysimittaisen osallistumisensa kauden 2021 lopussa. Verstappen jatkaa joukkueen kanssa, ja kokenut meksikolainen Sergio Pérez tulee hänen tiimikaverinsa, kun Albon ottaa vara-ajurin roolin. Verstappen otti kärkiaseman kauden avajaisissa Bahrain Grand Prix -kilpailussa. Sergio Pérez voitti Verstappenin myöhemmin vuoden 2021 Emilia Romagnan Grand Prix -kilpailussa.
Hän voitti kilpailun ja jäi Lewis Hamiltonin jälkeen. Monacon Grand Prix -kilpailussa Red Bull Racing otti johdon valmistajien mestaruudessa ensimmäistä kertaa sitten vuoden 2013 Brasilian Grand Prix -kilpailun, mikä johtui toisesta Verstappenin voitosta ja Mercedeksen huonosta tuloksesta. Verstappen otti myös johdon mestaruudessa ensimmäistä kertaa urallaan kisan jälkeen. Azerbaidžanin Grand Prix -kilpailussa Verstappen johti suurimman osan kisoista ja näytti voittavan ennen myöhäisellä kilpailun renkaiden räjähdystä, joka johti punaiseen lippuun. Verstappenin tiimikaveri Pérez voitti kisan Hamiltonin tekemän virheen jälkeen. Verstappen otti sitten pallon ja voitti seuraavat kolme kilpailua, kun taas Pérez sai vielä yhden podiumin Ranskassa kasvattaakseen Red Bullin mestaruusjohtoa. Sitten Silverstonen Red Bull voitti perjantain karsinnoissa, mutta Verstappen voitti ensimmäisen F1:n sprintin lauantaina ja saavutti neljännen peräkkäisen pole position. Kilpailun aikana Hamilton ja Verstappen kuitenkin törmäsivät Copsen mutkassa, mikä aiheutti valtavan 51G:n törmäyksen. Verstappen vietiin sairaalaan varotoimenpiteitä varten, mutta häntä pidettiin vahingoittumattomana. Unkarissa molemmat Red Bullin joukkueet kärsivät vakavista vaurioista ensimmäisellä kierroksella Mercedesin Valtteri Bottasin aiheuttamassa onnettomuudessa. Pérez hävisi kilpailusta, ja Verstappen onnistui pelastamaan yhdeksännen sijan. Spa'ssa Verstappen otti pallon ja voitti sateen lyhentämässä kisoissa, joissa myönnettiin puolet pisteistä. Tämä oli lyhin kilpailu F1:n historiassa.