Kun vuoden 2013 vaalit eivät tuottaneet lopullista tulosta, ja puoluejohtajien välisten neuvottelujen jälkeen presidentti Giorgio Napolitano antoi Lettalle tehtävän muodostaa kansallisen yhtenäisvallan hallituksen, joka koostuu hänen omasta PD: stään, oikeistolaisesta People of Freedom (PdL) -puolueesta ja keskustalaisesta Civic Choice -puolueesta, jotta voitaisiin lieventää taloudellisia ja sosiaalisia kriisejä, jotka levittäytyvät Italiaan suuren taantuman seurauksena. Osapuolten välisen sopimuksen jälkeen Letta erosi PD: n varapääsihteerin virasta ja hänet nimitettiin Italian pääministeriksi 28. huhtikuuta 2013. Hänen hallituksensa yritti edistää talouden elpymistä turvaamalla Euroopan unionilta rahoitussopimuksen nuorisotyöttömyyden lievittämiseksi ja myös poisti poliittisten puolueiden valtion rahoituksen, mikä on katsottu Italian poliittisen politiikan virstanpylväksi, joka oli vuosia riippuvainen julkisista varoista. Letta joutui myös kohtaamaan Euroopan siirtolaiskriisin alkuvaiheet, mukaan lukien surmansa aiheuttanut laivaonnettomuus.
Välimeren viimeaikaiseen historiaan; vastauksena Letta toteutti operaation Mare Nostrum -operaation, jonka tarkoituksena oli partioida merenkulun rajoilla ja pelastaa siirtolaisia.