Alonso oli Alpine F1 -joukkueen kuljettaja Esteban Oconin rinnalla. Renault nimitti joukkueen uudella nimellä. Valmistautuessaan Formula 1:n paluuseensa Alonso suoritti neljä testauspäivää ajamalla Renault R.S.18:ää ja pääsi ajoittauslistan kärkeen vuoden 2020 jälkeen Renault R.S.20:n ajamalla nuorten kuljettajien testauksessa Renaultille. Alonso joutui vetäytymään Alpinen ensimmäisen kilpailun jälkeen, kun hänen jarrujohtiinsa oli päässyt muovijätteitä. Vuoden 2021 Emilia Romagnan Grand Prix -kilpailussa
Hän pääsi 11. sijalle, kun hän oli 15. sijalle, ja hänen tiimikaverinsa Ocon pääsi 10. sijalle, mutta molemmat nousivat yhdellä sijalla Kimi Räikkönenin rangaistuksen jälkeen, mikä antoi Alonsoille kauden ensimmäiset pisteet. Vuoden 2021 Unkarin Grand Prix -kilpailussa Alonso johti tilapäisesti kilpailua ennen kuin hän putosi ja putosi neljänneksi Lewis Hamiltonin edellä. Ryhmäkaveri Ocon sanoi, että Alonson puolustus Hamiltonia vastaan antoi hänelle mahdollisuuden saavuttaa ensimmäisen voiton. Elokuussa 2021 Alonso käytti vaihtoehtoa jatkaa sopimustaan kaudella.