Unser teki IndyCar-debyyttinsä vuonna 1962 (lukuun ottamatta Pikes Peakin kisoja, jotka olivat osa IndyCar-kautta 1950-luvulla). Hän kilpaili Andy Granatellin kanssa vuosina 1963-1965 Novi-moottorilla. Unser ajoi ensimmäisen Indianapolis 500 -kilpailunsa vuonna 1963. Hän putosi ajoissa 33. sijalle. Unserin toinen Indianapolis 500 vuonna 1964
Hän kuoli toisella kierroksella Eddie Sachsin ja Dave MacDonaldin onnettomuudessa. Unser muutti IndyCarille, jonka omisti Bob Willke vuodesta 1966 vuoteen 1970. Hänen ensimmäinen IndyCar-voittonsa tuli vuonna 1967 Mosportissa, Ontariossa. Vuotta myöhemmin Unser voitti ensimmäisen Indianapolis 500 -kilpailunsa ja teki ennätyksen ensimmäiseksi kuljettajaksi, joka ajoi yli 170 mailia tunnissa Indianapolisissa. Vuonna 1968 Unser työskenteli miehistön päällikön Jud Phillipsin kanssa ja voitti ensimmäisen USAC: n kansallisen ajokilpailun voitollaan Stardust International Raceway, Phoenix Raceway, Trenton Speedway, Indy ja Pikes Peak Hill Climb.