Jackson aloitti armeijan uransa toisena luutnanttina 1. Yhdysvaltain tykkirykmentin K-ryhmässä, kulkien Pennsylvanian kautta Ohio- ja Mississippirajalla New Orleansiin, ja sieltä joukot lähtivät Point Isabelin, Texasin, ja lähetettiin taistelemaan Meksikon-Amerikan sodassa vuosina 1846-1848. Jacksonin komennon käskettiin ilmoittautua kenraali Taylorille ja jatkaa välittömästi Matamorosin ja Camargon kautta Montereyyn ja sitten Saltilloon. Ennen Buena Vistan taistelua luutnantti Jacksonin komennossa käskettiin vetäytyä kenraali Taylorin armeijasta ja marssimaan Rio Granden suulle, josta heidät siirretään Veracruziin. Hän palveli
Veracruzin piirittäminen ja Contrerasin, Chapultepecin ja Mexico Cityn taistelut, lopulta ansaitsi kaksi brevettiedistämistä ja ensimmäisen luutnantin virkaa. Thomas Jackson tapasi Robert E. Leen ensimmäistä kertaa Meksikossa.