Ensimmäisessä kilpailussa, Australian Grand Prix -kilpailussa, Karthikeyan pääsi 12. sijalle. Huonon alun jälkeen hän laski 18. sijalle ensimmäisen kierroksen loppuun mennessä, hän pääsi 15. sijalle, kaksi kierrosta voittaja Giancarlo Fisichellan jälkeen. Hän saavutti ensimmäiset pisteensä vuoden 2005 Yhdysvaltojen Grand Prix -kilpailussa, jossa kaikki joukkueet, lukuun ottamatta kolme, vetäytyivät renkaiden turvallisuutta koskevan kiistan vuoksi. Hän pääsi neljänneksi, kaksi Minardin kuljettajaa edellä, mutta joukkuetoverinsa Monteiron jälkeen. USGP:n lisäksi hänen korkein maalipaikkansa oli 11. paikka. Vuoden 2005 Japanin Grand Prix -kilpailussa hän oli nopein pitkään ja pääsi lopulta 11. sijalle. Vuoden 2005 Kiinan Grand Prix -kilpailussa
Hän pääsi 15. sijalle. Vuoden 2005 kauden epäonnistuneessa lopussa Karthikeyan törmäsi Jordaninsa seinään Kiinan kisoissa, mutta oli vahingoittumaton ja pystyi antamaan haastattelun jälkeen.