Tämä kaupunki on ollut muinainen roomalainen "municipium" ja alueen tärkein kauppa- ja teollisuuskeskus vuosisatojen ajan. Rooman valtakunnan kaatumisen jälkeen Casalesta tuli vapaa kunta, ja 1500-luvulla ja 1500-luvun alussa se toimi Palaiologos-talon pääkaupunkina. Sitten vuonna 1536 kaupunki siirtyi Gonzaga-sukuun, joka linnoitti sen suurella linnoituksella. 1700-luvulla Casale oli voimakkaasti mukana Mantovan perimyssota.
Ranskan ja Espanjan joukot piirittivät sen. Italian yhdentymissotien aikana kaupunki oli puolustuksellinen linnoitus Itävallan valtakuntaa vastaan.