Toisen maailmansodan aikana Blamey komensi Australian keisarillisia joukkoja Lähi-idässä. Jälkimmäisessä roolissa hän komensi Australian ja Kansainyhteisön joukkoja tuhoisassa Kreikan taistelussa. Hän yritti suojella australialaisia etuja brittiläisiä komentajia vastaan, jotka yrittivät hajottaa hänen joukkonsa kaikenlaisiin tehtäviin. Hänet nimitettiin Lähi-idän komennon varapäälliköksi ja ylennettiin kenraaliin vuonna 1941. Vuonna 1942 hän palasi Australiaan Australian sotilasjoukkojen ylipäälliköksi ja liittoutuneiden maajoukkojen komentajaksi lounais-Tyynenmeren alueella kenraali Douglas MacArthurin johdolla. MacArthurin ja pääministerin John Curtinin käskystä hän otti henkilökohtaisesti komennon Uuden Guinean joukkoihin Kokoda Track -kampanjan aikana.
Hän vapautti kenraaliluutnantti Sydney Rowellin ja kenraalimajuri Arthur Allenin epäilyttävissä olosuhteissa. Blamey suunnitteli ja toteutti myös merkittävän ja voitokkaan Salamaua<unk>Lae-kampanjan. Siitä huolimatta sodan viimeisten kampanjoiden aikana hän kohtasi äänekästä kritiikkiä armeijan suorituksesta. Hän allekirjoitti Japanin antautumisasiakirjan Australian puolesta Tokionlahdella 2. syyskuuta 1945 pidetyssä antautumisjuhlalla ja myöhemmin henkilökohtaisesti hyväksyi Japanin antautumisen Morotaissa 9. syyskuuta. Hänet ylennettiin kenttämarssaliksi kesäkuussa 1950.