Syntynyt ja kasvanut San Diegossa, Prior palkkasi Tom Housen syöttöopettajakseen lukiossa. Hänen uransa Etelä-Kalifornian yliopistossa, jossa hän voitti Golden Spikes -palkinnon, teki hänestä yhden parhaista mahdollisuuksista MLB-vuoden 2001 luonnoksessa, kun Cubs valitsi hänet toiseksi. Hän teki vain kuusi esiintymistä vähäisissä liigoissa ennen debyyttinsä joukkueessa vuonna 2002. Vuonna 2003 hän oli kolmannella sijalla National League (NL) Cy Young Award -äänestyksessä, ja sijoittui johtajien joukkoon 18 voitolla, 2,43 ansaitsemalla juoksemisen keskiarvolla (ERA) ja 245 laukauksella. Hän auttoi Cubseja voittamaan NL:n mestaruuden. Hän voitti Greg Madduxin NL-sarjassa ja NL-sarjan toisen pelin.
estänyt Moisés Alou'ta saamaan väärän pallon (Bartman oli yksi monista faneista, jotka yrittivät saada väärän pallon, joka oli selvästi katsomossa).