Tärkein ulkoministeri Roosveltin ensimmäisen kauden ulkopoliittinen aloite oli hyvä naapuruuspolitiikka, joka oli uudelleenarviointi Yhdysvaltain politiikasta Latinalaista Amerikkaa kohtaan. Yhdysvallat oli usein puuttunut Latinalaiseen Amerikkaan Monroe-oppilausekkeen julistamisen jälkeen vuonna 1823, ja Yhdysvallat oli miehittänyt useita Latinalaisen Amerikan maita banaani-soissa, jotka olivat tapahtuneet Espanjan-Amerikan sodan jälkeen vuonna 1898. Kun Roosevelt astui virkaan, hän vetäytyi
Yhdysvaltojen joukot Haitista ja solmivat uusia sopimuksia Kuuban ja Panaman kanssa, lopettaen niiden aseman USA:n suojelijoina. Joulukuussa 1933 Roosevelt allekirjoitti Montevideon yleissopimuksen valtioiden oikeuksista ja velvollisuuksista luopumalla oikeudesta puuttua yksipuolisesti Latinalaisen Amerikan maiden asioihin. Roosevelt myös normalisoi suhteet Neuvostoliittoon, jonka Yhdysvallat oli kieltäytynyt tunnustamasta 1920-luvulta lähtien. Hän toivoi neuvottelevansa uudelleen Venäjän velkaa ensimmäisen maailmansodan aikana ja avaavan kauppasuhteita, mutta kumpikaan asia ei edistynyt, ja "molemmat kansakunnat olivat pian pettyneitä sopimukseen".