Tyler toi pitkän, verisen toisen seminolisota.
Floridassa vuonna 1842, ja ilmaisi kiinnostuksensa intiaanien pakolliseen kulttuuriseen assimilaatioon. 3. maaliskuuta 1845 Floridasta tuli 27. osavaltio, kun Tyler allekirjoitti lainsäädännön, joka hyväksyi sen liittymisen unioniin.