Pickeringin eläkkeelle jäämisen jälkeen vuonna 1921 HCO:n johto siirtyi Harlow Shapleylle.
" vuonna 1920). Tämä observatorion aikakausi tehtiin kuuluisaksi Cecelia Payne-Gaposchkinin työllä, josta tuli ensimmäinen nainen, joka sai tohtorintutkinnon tähtitieteestä Radcliffe Collegesta (lyhyt kävelymatka observatoriosta). Payne-Gapochkinin vuonna 1925 julkaistussa opinnäytetyössä esitettiin, että tähdet koostuivat pääasiassa vetystä ja heliumista. Ajatus pidettiin tuolloin naurettavana. Shapleyn toimikauden ja CfA:n perustamisen välisenä aikana observatoriota johtivat Donald H. Menzel ja sitten Leo Goldberg, jotka molemmat pitivät yllä laajalti tunnustettuja ohjelmia auringon ja tähtien astrofysiikassa. Menzelillä oli merkittävä rooli rohkaistessaan Smithsonianin astrofysikaalista observatoriaa siirtymään Cambridgiin ja tekemään tiivisempää yhteistyötä HCO: n kanssa.