Uudistuksen uskonnollinen vallankumous puhkesi väkivaltaisin mellakoin elokuussa 1566, kuten muissakin Alankomaiden osissa. Parman herttuatar Margrethe pyyhittiin syrjään, kun Filip II lähetti Alba-herttuan armeijan johdossa seuraavana kesänä. Kun kahdeksankymmentävuotinen sota puhkesi vuonna 1568, kauppa Antwerpenin ja Espanjan Bilbaon sataman välillä romahti ja tuli mahdottomaksi. 4. marraskuuta 1576 espanjalaiset sotilaat ryöstivät kaupungin niin sanotun Espanjan vihan aikana.
7 000 kansalaista tapettiin, 800 taloa poltettiin, - ja yli 2 miljoonaa puntaa vahinkoa aiheutui.