Toisessa maailmansodassa Cunningham johti Välimeren laivaston ylipäällikönä Englannin merivoimia voittoon useissa kriittisissä Välimeren laivastotaisteluissa. Näihin kuului hyökkäys Tarantoon.
Vuonna 1940 historian ensimmäinen täysin ilmavoimien laivastohyökkäys ja vuonna 1941 Matapanin mysän taistelu. Cunningham hallitsi Välimeren varustuslinjojen puolustusta Aleksandrian, Gibraltarin ja Maltan kautta. Hän johti myös laivaston tukea useille suurille liittoutuneille maihinnousuille Välimeren länsirannikolla. Syksyllä 1943, kun viranhaltija Sir Dudley Pound kuoli, Cunningham ylennettiin ensimmäisen merilordiin, kuninkaallisen laivaston ammatilliseen päälliköksi. Hän toimi virassaan vuoteen 1946 asti. Hänet jalostettiin Hyndhopen paroniksi vuonna 1945 ja hänet nimitettiin seuraavana vuonna Hyndhopen varakreivi Cunninghamiksi. Eläkkeelle jäätyään Cunningham oli useissa seremoniallisissa tehtävissä, mukaan lukien lordi ylimmäinen komentaja kuningatar Elisabet II: n kruunajaisissa vuonna 1953. Hän kuoli 12. kesäkuuta 1963 80-vuotiaana.