Kun sota Meksikon kanssa syttyi vuonna 1846, 2. jalkaväkirykmentti lähetettiin Camargoon, Meksikoon ja liittyi kenraali David E. Twiggsin prikaatiin. Syyskuusta 1846 joulukuuhun 1847 rykmentti kampanjoi Rio Grandesta Mexico Cityyn ja taisteli Veracruzin taisteluissa.
, Cerro Gordo, Contreras, Churubusco, Moline del Rey ja Chapultepec.