Belisarius valloitti Leptis Magnan Rooman nimissä kymmenen vuotta myöhemmin, ja vuonna 534 hän tuhosi
Vandalisten valtakunnassa. Leptisista tuli Itä-Rooman valtakunnan (ks. Bysantin valtakunta) provinssin pääkaupunki, mutta se ei toipunut koskaan berbereiden aiheuttamasta tuhon. Se oli paikka, jossa roomalaiset viranomaiset teurastivat Leuathae-heimoliiton berberin päälliköt vuonna 543. Historioitsija Theodore Mommsen kirjoitti, että bysanttilaisten vallassa kaupunki oli täysin kristillinen. Vuosikymmenen aikana 565-578 jKr. kristityt lähetyssaarnaajat Leptis Magnasta alkoivat jopa siirtyä jälleen kerran Amazigh-heimojen keskuuteen niin etelään kuin Fezzan Libyan aavikolla ja käänsivät Garamantes. Mutta kaupungin rappeutuminen - joka liittyi jopa Saharan aavikoitumiseen - jatkoi, vaikka uusia kirkkoja rakennettiin, ja Tripolitanian arabit valloittivat sen 650-luvulla, kaupunki oli lähes hylätty, lukuun ottamatta Bysantin varuskuntaa.