Andy Murray aloitti kauden pelaamalla Hopman Cupissa.
Hän on taas Heather Watsonin kanssa. He päätyivät kuitenkin toiseksi ryhmässään. Murray pelasi ensimmäisen kilpailuottelunsa vuonna 2016 Australian avoimissa, jossa hän pyrki voittamaan ensimmäisen mestaruutensa neljästä toiseksi sijoituksesta. Hän pääsi viidenneksi Australian avoimen finaaliin, mutta hävisi finaalissa epämuodossa olevalle Novak Djokovicille suorassa sarjassa. Hänestä tuli toinen mies avoimen aikakauden aikana (Ivan Lendlin jälkeen), joka hävisi viisi Grand Slam -finaalia yhdessä tapahtumassa, ja ainoa, joka ei ole voittanut titteliä. Murray pelasi sitten Davis Cupissa voittaen Taro Danielin suorassa sarjassa ja Kei Nishikorin viidessä sarjassa. Murray kilpaili sitten Indian Wells Mastersissa ja Miami Openissa, mutta kärsi häiriöistä molempien tapahtumien kolmannessa kierroksessa Federico Delbonisille ja Grigor Dimitroville. Murray aloitti savimaastonsa Monte-Carlo Rolex Mastersissa häviämällä lopulta voittajalta Rafael Nadalilta puolifinaalissa voittaessaan ensimmäisen setin. Murray pelasi sitten Mutua Madrid Openissa 2. siemenenä ja puolustavana mestarina, mutta hävisi jälleen kerran numero 1 siemen Djokovicille kolmessa setissä finaalissa. Hän voitti kauden ensimmäisen mestaruutensa Rooman Mastersissa, voittaen Djokovicin ensimmäisen voittonsa savesta, kun hän voitti serbin finaalissa. Murray siirtyi sitten Ranskan avoimiin, jossa hänestä tuli ensimmäinen brittiläinen miespelaaja sitten Bunny Austinin vuonna 1937, joka saavutti Ranskan avoimen finaalin. Hän ei pystynyt voittamaan ensimmäistä Ranskan avoimen finaaliaan ja hävisi Djokovicille neljässä setissä.