Cena teki yllättävän paluun Royal Rumble -ottelun viimeisenä osallistujana voittamalla sen ja perinteisen WrestleMania XXIV -tittelin, viimeisenä eliminoimalla Triple H: n. Sen sijaan, että odottaisi WrestleManiaa, titteli laukaus voitti WWE: n mestarin Randy Ortonin vastaan vuonna 2008 No Way Out -ottelussa, jonka Cena voitti diskvalifioinnilla ja siksi ei saanut mestaruutta. Seuraavana iltana "Raw" -sarjassa Cena palasi WrestleManian WWE Championship -otteluun, jossa hän voitti Ortonin ei-tittelissä Triple H:n erikoisvierastuomarin kanssa, mikä teki siitä kolmiuhkaisen ottelun kolmen miehen välillä, jonka aikana Orton pinnasi hänet. Backlashissa Cena epäonnistui palauttamaan mestaruuden kohtalokkaassa neljään eliminointiottelussa, jossa Orton eliminoi hänet. Sen ottelun aikana Cena eliminoi JBL:n, uudistaen heidän riitaansa vuodelta 2005. Cena voitti JBL:n tuomiopäivänä.
Ja sitten One Night Standissa ensimmäisessä verikilpailussa. Cena ei myöskään onnistunut saamaan WWE:n mestaruutta takaisin Triple H:ltä Night of Championsissa. Myöhemmin JBL voitti Cenan New Yorkin parkkipaikkatappelussa The Great American Bashissa heinäkuussa lopettaakseen riidan. Elokuun 4. päivän jaksossa "Raw", Cenaista tuli World Tag Team Champion toistamiseen, kun hän teki tiimin Batistan kanssa voittaakseen Cody Rhodesin ja Ted DiBiasen, mutta ei pystynyt säilyttämään mestaruutta seuraavana viikolla entisiä mestareita vastaan. Cena hävisi Batistalle SummerSlamissa. Pian sen jälkeen Cena nimettiin yhdeksi neljästä CM Punkin World Heavyweight Championship -kilpailun kilpailijasta Unforgivenin Championship Scramble -ottelussa, mutta hänet korvattiin Rey Mysteriolla, kun hän oli kärsinyt kaulassa solislevytys SummerSlamissa, joka vaati leikkausta. Cena leikkautui onnistuneesti.