Mistrangelo ylennettiin myöhemmin Firenzen arkkipiispaksi 19. kesäkuuta 1899 ja toimi myös piaristien ylempänä kenraalina 1900-1904. Paavi Benedictus XV nimitti hänet kardinaalipapiksi S. Maria degli Angeli -kirkon kirkkoistuimessa 6. joulukuuta 1915. Hän oli yksi kardinaalivaalien tekijöistä, jotka osallistuivat vuoden 1922 paavin konklaaviin
, joka valitsi paavi Pius XI:n.