Buehrle aloitti kauden 10-3 ennätyksellä, 2,58 ERA ja 1,11 WHIP. Huhtikuun 16. päivänä hän lopetti pelin Seattle Marinersia vastaan vain 1 tunnissa ja 39 minuutissa, antaen vain yhden juoksun ja kolme osumaa (kaikki Ichiro Suzukille), ja tuki vain kaksi White Soxin juoksua, molemmat Paul Konerkon kotikentät. Hän heitti pelissä vain 106 syöttöä. Kun eristävä aika vähennetään, peli kesti vain muutaman minuutin. Buehrle valittiin American League All-Star -joukkueeseen, ja hänet nimitettiin aloittavaksi syöttäjäksi, kun Roy Halladay ei voinut pelata murtuneen jalkan vuoksi ja syöttänyt kaksi inningsia, jolloin ei ollut juoksevia ja lyönyt kolme lyöjää ansaittaessaan voiton. Buehrlen sarja 49 peräkkäistä kuuden tai useamman inningin aloitusta päättyi 1. elokuuta 2005 sen jälkeen, kun hänet erotettiin Baltimore Oriolesin ulkopaikan pelaajan B. J. Surhoffin lyömisestä. White Soxin playoff-ottelun aikana Buehrle heitti täydellisen pelin Los Angeles Angels of Anaheimia vastaan ALCS: n pelissä 2.
Ensimmäinen neljästä peräkkäisestä pelistä White Soxin aloittajille. 25. lokakuuta 2005 Buehrleista tuli ensimmäinen syöttäjä World Series -historiassa, joka aloitti ja pelasti peräkkäiset pelit, ansaitsemalla päätöksettömyyden pelissä 2 ja hänen ensimmäinen uransa pelastaa pelissä 3 vuonna 2005 World Series, jonka Sox pyyhkäisi Houston Astrosista, voittaen ensimmäisen maailmanmestaruutensa vuodesta 1917.