Grant koulutti unionin sotilasrekryttejä ja ylennettiin everstikseksi kesäkuussa 1861. Kenraalimajuri John C. Frémont, joka näki Grantissa "rautaista tahtoa" voittaa, nimitti Grantin Kairon alueen komentajaksi. Grantista tuli kuuluisa koko maassa sen jälkeen, kun hän valloitti Fort Donelsonin helmikuussa 1862 ja presidentti Abraham Lincoln ylentää hänet kenraalimajuriin. Päättäväisten, mutta kalliiden taistelujen ja voittojen jälkeen
Shiloh, Vicksburg ja Chattanooga, Grant ylennettiin kenraaliluutnanttiksi presidentti Lincolnin toimesta vuonna 1864 ja hänelle annettiin vastuu kaikista unionin armeijoista. Grant voitti Robert E. Leen toisen sarjan kalliiden taistelujen jälkeen Overland Campaignissa, Petersburgissa ja Appomattoxissa. Sisällissodan jälkeen Grant sai viimeisen ylennyksensä asevoimien kenraaliin vuonna 1866 ja palveli vuoteen 1869. Grantin suosio unionin sotapäällikkönä mahdollisti hänen voittamisensa kahdesti Yhdysvaltain 18. presidenttinä.