Harding aloitti neljä vuotta osavaltion senaattorina poliittisena tuntemattomana; hän lopetti ne yhtenä suosituimmista hahmoista Ohion republikaanipuolueessa. Hän näytti aina rauhalliselta ja osoitti nöyryyttä, ominaisuuksia, jotka rakastivat häntä republikaaneille, vaikka hän ylitti heidät poliittisessa nousussa. Lainsäätävät johtajat kysyivät häneltä neuvoja vaikeista ongelmista. Tuohon aikaan oli tavallista, että osavaltion senaattorit Ohiossa palvelivat vain yhden kauden, mutta Harding sai nimityksen uudelleen vuonna 1901. Tämän jälkeen
McKinleyn salamurhan jälkeen syyskuussa - hänen seuraajansa oli varapresidentti Theodore Roosevelt. Suuri osa politiikkaan liittyvästä kiinnostuksesta oli väliaikaisesti kadonnut Ohiossa. Harding voitti marraskuussa toisen kauden, yli kaksinkertaistamalla voittomarginaalinsa 3 563 ääneksi.