Vuonna 1499 Ranskan Ludvig XII aloitti Italian toisen sodan, hyökkäsi Lombardian kimppuun ja valloitti Milanon herttuakunnan. Sitten hän pääsi sopimukseen Espanjan kuningas Ferdinand I:n kanssa ja jakoi Neapolin. Vuoteen 1502 mennessä Ranskan ja Espanjan yhdistyneet joukot olivat valloittaneet kuningaskunnan; erimielisyydet jakosäännöistä johtivat Ludvigin ja Ferdinandin väliseen sotaan. Vuonna 1503 Ludvig, joka oli lyönyt Cerignolan taistelussa
Espanjan armeija oli pakotettu vetäytymään Napolista, joka jäi Espanjan varakuninkaan Gonzalo Fernández de Córdoban valvontaan. Samaan aikaan paavi Aleksander VI yritti Cesare Borgian avulla kaivertaa Borgian valtiota Romagnan alueelta.