Häntä pidetään yleisesti yhtenä kaikkien aikojen suurimmista italialaisista jalkapalloilijoista ja yhtenä hänen sukupolvensa parhaista pelaajista nopeutensa, työvoimansa, luovuutensa, teknisten taitojensa ja silmänsä takia maaliin; hän sijoittui toiseksi vuoden 1971 Ballon d'Or -palkinnossa. Hän on viettänyt koko 17-vuotisen uransa Interissa, joten hänellä on kunnia olla yhden klubin mies. Hän voitti klubin kanssa neljä Serie A -mestaruutta (1963, 1965, 1966 ja 1971), kaksi Euroopan Cupia (1964 ja 1965) ja kaksi Intercontinental Cupia (1964 ja 1965).
Hän voitti myös Serie A: n paras maalipitäjäpalkinnon kaudella 1964-65, jolloin hän pääsi myös Coppa Italia -finaaliin, ja hävisi hädin tuskin trebleä klubin kanssa. Italian maajoukkueessa Mazzola voitti UEFA: n Euroopan mestaruuden vuonna 1968, nimitettiin turnauksen joukkueeseen ja pääsi vuoden 1970 FIFA: n maailmanmestaruuskilpailun finaaliin. Hän osallistui myös vuosina 1966 ja 1974 FIFA: n maailmanmestaruuskilpailuihin Italian kanssa.