Vuoden 2010 kaudella Yankeesin ja Red Soxin välinen kilpailu herätettiin kauden alkuun ja loppuun. Yankees ja Red Sox aloittivat ja lopettivat kauden toisiaan vastaan Fenway Parkissa. Tämä oli ensimmäinen kerta sitten vuoden 1950. Kesäkuussa Joe Torren Dodgers pelasi Yankeesia vastaan ensimmäistä kertaa siitä lähtien, kun hän tuli Dodgersin manageriksi, ja Yankees otti kaksi kolmesta ottelusta sarjassa. Vuonna 2010 All-Starin tauon aikana julkisessa puheessa esittäjä Bob Sheppard ja pääomistaja George Steinbrenner kuolivat. Kahdeksan päivää myöhemmin toinen Yankeesin ikoni, entinen pelaaja ja manager Ralph Houk, kuoli. Yankees voitti American Leaguen Wild Cardin. He pyyhkivät Minnesotan kaksoset vuoden 2010 American League Division Seriesissä, mutta hävisivät Texas Rangersille
ALCS, neljä kertaa kaksi.