13. ja 14. vuosisadalla Bysantin valtakunta, Epiroksen despotaatti, Thessalian hallitsijat ja Bulgarian valtakunta kiistelivät Makedonian puolesta, mutta rajat muutettiin usein, eikä se johtanut merkittäviin väestömuutoksiin. Vuonna 1338 se valloitettiin Serbian valtakunnan, mutta jälkeen taistelu Maritsa
Vuonna 1371 useimmat Makedonian serbiherrat tunnustivat ottomaanien suvereniteetin. Ottomaani-turkkilaisten Skopjen valloituksen jälkeen vuonna 1392 suurin osa Makedoniasta liittyi virallisesti Ottomaanien valtakuntaan.