Suleiman I:n laajentumispolitiikka koko Välimeren alueella pysähtyi kuitenkin Maltalla vuonna 1565. Kesän mittaisen piirityksen aikana, joka myöhemmin tunnettiin Maltan piirityksenä, noin 50 000:n ottomaanien joukot taistelivat Pyhän Johanneksen ritareita ja 6000 miehen maltalaista varuskuntaa vastaan. Maltolan jääräpäinen vastarinta johti piirityksen poistumiseen syyskuussa. Menetetty piiritys (turkkilaiset onnistuivat valloittamaan Gozon saaren yhdessä Fort Saint Elmon kanssa Maltan pääsaarella, mutta epäonnistuivat muualla ja perääntyivät) oli Suleiman Suuren toinen ja viimeinen tappio Wienin ensimmäisen turkkilaisen piirityksen jälkeen.
Vuonna 1529. Suleiman I kuoli luonnollisista syistä teltassaan Szigetvárin piirityksessä vuonna 1566. Lepanton taistelu vuonna 1571 (joka sai alkunsa ottomaanien valloittamasta Venetsian hallinnasta Kyproksesta vuonna 1570) oli toinen merkittävä takaisku ottomaanien laivaston ylivallalle Välimerellä, vaikka yhtä suuri ottomaanien laivasto rakennettiin lyhyessä ajassa ja Tunisia otettiin takaisin Espanjalta vuonna 1574.