Hän piiritti lopulta suuren Antwerpenin sataman. Kaupunki oli avoin merelle, vahvasti linnoitettu, ja sen asukkaat puolustivat sitä päättäväisesti ja rohkeasti. Heitä johti kuuluisa Marnix van St. Aldegonde ja apuna oli nerokas italialainen insinööri Federigo Giambelli. Piirto alkoi vuonna 1584 ja kutsui esiin kaiken Farnesen sotilaallisen nerokkuuden. Hän katkaisi kaiken pääsyn Antwerpeniin mereltä rakentamalla veneiden sillan Scheldtin yli Calloosta Oordamiin, huolimatta piiritettyjen kaupunkilaisten epätoivoisista ponnisteluista. Tarjottuihin ehtoihin kuului lauseke, jonka mukaan kaikkien protestanttien oli lähdettävä kaupungista neljän vuoden kuluessa. Tätä kurinalaista kaupungin valloitusta ja miehittämistä ei pidä sekoittaa Espanjan raivon verisiin tapahtumiin 4. marraskuuta 1576. Farnese vältti edeltäjänsä Don Luis de Requesensin virheet. Antwerpenin kukistuminen
Mechelenin ja Brysselin ollessa jo Farnesen käsissä, koko eteläinen Alankomaat asetettiin jälleen kerran Filippin valtaan. Hollantiin ja Seelantiin, joiden maantieteellinen sijainti teki niistä hyökkäyskyvyttömiä muualla kuin vedellä, kohdistui eräänä vaiheessa vaikeuksia alueiden säilyttämiseksi. Elisabet I:n lähettämät, huonosti varustetut englantilaiset joukot kukistuivat herttuan joukkojen taistelussa.