Vuoden 2011 Libyan sisällissodan etenemisen myötä Yhdysvallat ja sen liittolaiset tarjosivat eversti Muammar Gaddafi ja hänen avustajiensa valinnanvaraa: luopua vallasta tai kohdata kansainvälinen vastaus. Rice esitti tiukinta retoriikkaansa Gaddafia kohtaan, kritisoidessaan hänen kieltämistään julmuuksia omia kansalaisiaan vastaan "avoimesti, harhaluuloisena". Rice ilmoitti huhtikuussa 2011 turvallisuusneuvoston suljetussa kokouksessa, että Gaddafin kannattajat harjoittavat julmuuksia, mukaan lukien väestön terrorisointi seksuaalisella väkivallalla, ja että Gaddafin joukkoille on annettu Viagraa. Amnesty Internationalin, Human Rights Watchin ja Lääkärit ilman rajoja -järjestöjen tutkimukset olivat ristiriidassa Ricein kanssa ja ilmoittivat, etteivät he löytäneet ensikäden todisteita siitä, että joukko raiskauksia olisi tapahtunut, kuten Rice oli väittänyt. Yhdessä kansallisen turvallisuusneuvoston jäsenen Samantha Powerin kanssa, - joka jo tuki USA:n johtamaa sotilaallista interventiota Libyassa.
Valtioneuvosto päätti, että USA:n turvallisuusneuvosto hyväksyy YK:n ehdotuksen lentokieltoalueen asettamisesta Libyan yläpuolelle ja muiden tarvittavien sotilaallisten toimien hyväksymisestä.