"Mutsuki"-luokka muodosti 5. ja 6. hävittäjäjoukot. "Mutsuki" ja "Kisaragi" osallistuivat sodan alussa Wake Islandin taisteluun, jonka aikana "Kisaragi" menetettiin lentokoneiden pommituksen vuoksi. Loput yksitoista alusta osallistuivat Filippiinien ja Alankomaiden Itä-Intian hyökkäyksiin. Seuraavassa Salomonsaarten kampanjassa
Jäljelle jääneet alukset joutuivat huomattavaan vaaraan, kun nopeat kuljetukset "Tokyo Express" -tehtävissä yrittivät jälleenvarustaa saaren varuskuntia. "Mutsuki", "Nagatsuki", "Kikuzuki", "Mikazuki" ja "Mochizuki" menetettiin ilmahyökkäyksen vuoksi eri taisteluissa Salomonsaarilla.