Guild astui politiikkaan vuonna 1881. Hän oli Massachusettsin edustajainhuoneen jäsen. Hänestä tuli osavaltion republikaanisen puolueen komitean jäsen vuonna 1894 ja hänestä tuli kansallisesti tunnettu, kun hän toimi varapresidenttinä vuonna 1896 pidetyssä republikaanisen kansalliskonventissa. Vuonna 1900 hän työskenteli Rooseveltin varapresidenttikampanjassa, ja kiersyi Rooseveltin kanssa presidentti William McKinleyn salamurhan jälkeen.
Hän nosti Rooseveltin presidenttiksi.