"Питсбърг" продължи да служи в дългата поредица от операции, които отнеха контрол над долната част на Мисисипи от Конфедерацията. Нейната флотилия, която преди това е била под контрола на армията, става под командването на флота на 1 октомври 1862 г. Командир Уилям Р. Хоел поема командването на Питсбърг по това време. Най-важните моменти от нейната служба са операциите срещу Плъм Пойнт Бенд, Форт Пиллоу и Мемфис през април, май и юни 1862; експедицията на Стийл в Байу през март 1863 г.; и преминаването на батареите Виксбърг на 16 април 1863 г. Тя поведе атаката срещу батареите в
Гранд Гълф на 29 април и е тежко повреден по време на пет и половина часа ангажимент. Един от моряците на "Питсбърг", помощник-ботвайн Джон Уун, е награден с Медал на честта за участието си в битката. Действието в Гранд Гълф осигурява контрол на Съюза върху важен участък от реката, което прави възможно Грант да прекоси реката и да нападне Виксбърг отзад. Силната речна крепост на Конфедерацията се предава на 4 юли, което позволява на президента Авраам Линкълн да съобщи, че "Бащата на водите тече непрекъснато към морето".