След като Италия влезе във Втората световна война през юни 1940 г., "Тренто" участва в обширни действия в Средиземно море, включително в битките при Калабрия, нос Спартивенто и нос Матапан през юли и ноември 1940 г. и март 1941 г. Тя също присъстваше по време на неопределената
Първата и втората битка при Сирт, при която сериозно поврежда британски разрушител. "Тренто" често е изпращана да ескортира конвои за снабдяване на италианските сили в Северна Африка, както и да пречи на британските конвои до Малта. По време на една от последните мисии за нападение на британския конвой Operation Harpoon през юни 1942 г., "Тренто" е торпедозиран два пъти, първо от торпедо бомбардировач Bristol Beaufighter, а след това потънал от подводницата с много тежки загуби на човешки животи.