Първият космически полет на Кели е като пилот на космическата совалка Discovery по време на STS-103 през декември 1999 г. Това е третата мисия за обслужване на космическия телескоп Хъбъл и продължава малко под осем дни. Вторият космически полет на Кели е като командир на мисията на STS-118, 12-дневна космическа совалка към Международната космическа станция през август 2007 г. Третият космически полет на Кели е като член на екипажа на експедиция 25/26 на Международната космическа станция. Той пристига на Международната космическа станция на борда на Союз TMA-01M на 9 октомври 2010 г. и служи като полетен инженер, докато не поема командването на станцията на 25 ноември 2010 г. в началото на експедиция 26.
9 октомври 2010 г.