Грант е обучавал рекрути от армията на Съюза и е повишен до полковник през юни 1861. Генерал-майор Джон С. Фремонт, който вижда в Грант "желязна воля" за победа, го назначава за командир на района на Кайро. Грант става известен в цялата страна след завладяването на Форт Донелсън през февруари 1862 г. и е повишен до генерал-майор от президента Ейбрахам Линкълн. След серия от решителни, но скъпи битки и победи в
Грант е повишен на генерал-лейтенант от президента Линкълн през 1864 г. и получава командването на всички армии на Съюза. Грант продължава да побеждава Робърт Е. Лий след още една серия от скъпи битки в Кампанията по сушата, Петербург и Аппоматокс. След Гражданската война, Грант получава окончателното си повишение на генерал на въоръжените сили през 1866 г. и служи до 1869 г. Популярността на Грант като военен генерал на Съюза му позволява да бъде избран за два мандата като 18-и президент на Съединените щати.