Jokalariak Isaac Clarke, itsasontzi sistema ingeniari bat kontrolatzen du, zeinak bere bidea egin behar duen estralurtar izurriaz kutsatutako meatzaritza espazio-ontzi batean. Eskifaia hil egin dute, eta haien gorpuak "Necromorphs" izeneko izakietan birsortzen dira. Hainbat Necromorphs mota agertzen dira joko osoan zehar, bakoitza gaitasun ezberdinekin eta garaitzeko taktika ezberdinak behar dituztenak.
Isaac-en jantzia eta armak hobetu.