Osatu hurrengo esaldia: 1493tik, espainiarrak uhartean finkatu zirenean, eta ofizialki 1498ko abuztuaren 5etik, Santo Domingo Ameriketako Europako hiririk zaharrena bihurtu zen. Bartolomeo Kolonek sortu zuen kokalekua eta La Nueva Isabela izena eman zion, Espainiako erregina Isabella I.aren omenez izendatutako iparraldeko lehenago zegoen kokalekua. 1495ean "Santo Domingo" izena eman zitzaion, San Domingosen omenez. Santo Domingo "Kariberako Atea" bezala ezaguna izan zen eta ordutik Hispaniolako hiriburu nagusia. Espedizio haiek eraman zuten Ponce de León Puerto Ricora, eta Diego Velázquez de Cuéllar Kubara, eta Hernando Cortés
Mexikoko konkista, eta Vasco Núñez de Balboaren Ozeano Bareko asmakizunak... Santo Domingotik abiatu ziren.