Charles V.a Wormseko Dietaren buru zen bitartean, Frantziako Frantzisko I.ak Robert de la Marck bere jenerala bidali zuen Lur Txiki Burgundikoak inbaditzeko eta Nafarroako Henrike II.a babestu zuen Nafarroako Iberiar lurraldea berreskuratzeko kanpainan. Enperadoreak erantzun zion Frantzisko Milangoa kendu ziola adierazita eta Frantziaren aurkako aliantza bat osatu zuen Leo X.a Aita Santuarekin (1521eko maiatzaren 8an), Parma eta Piacencako lurralde estrategikoak anexatzeko interesa zuena, biak ere Frantziaren esku zegoen Milango zatiak. Horrela hasi zen Lau urteko Gerra. Bitartean, Cortések Tenochtictlan setiatu zuen (maiatzaren 26an) eta okupatu zuen (abuztuaren 13an).
Aztezien inperioaren konkista osatuz. Cuauhtémoc enperadorearen altxor nagusia zeraman itsasontzia Jean Fleury korsario frantsesak harrapatu zuen, baina 120.00 dukaten balioa zuen urrea Italiako gatazkan zehar Inperioko altxorretara iritsi zen. Mercurino di Gattinarak Italiako Errenazimendua "inperioaren oinarri nagusia" bezala deskribatu zuen eta Frantzisko I.a eta Karlos V.a, garai hartako Europako monarka boteretsuenak zirela uste zirenak, penintsula aberats horretan primaziorako asmoz zeuden. Errenazimentuko Francesco Guicciardini historialariak azaldu zuenez: