San Frantzisko 1776ko ekainaren 29an sortu zen, Espainiako kolonoek San Frantzisko Presidio sortu zutenean, Urrezko Atea eta San Francisco de Asís Misioan, kilometro gutxira, biak Francis de Assisi izenez izendatuak. 1849ko Kaliforniako Urre-goraldiak hazkunde azkarra ekarri zuen, garai hartan Mendebaldeko Kostako hiririk handiena bihurtuz. San Frantzisko hiri-konderri bateratua bihurtu zen 1856an. San Frantziskoren estatusa, Mendebaldeko Kostako hiri handiena, 1870 eta 1900 artean gailendu zen, Kaliforniako biztanleriaren %25 inguru hirian bertan bizi zenean. 1906ko lurrikarak eta suak hiriaren lau laurdenak suntsitu zituzten.
, San Francisco azkar berreraiki zen, eta bederatzi urte geroago Panama-Pazifikoko Nazioarteko Erakusketa hartu zuen. Bigarren Mundu Gerran, San Frantzisko ontziratzeko portu garrantzitsua izan zen Pazifikoko Antzokian ibiltzen ziren soldaduentzat. 1945ean Nazio Batuen sorlekua bihurtu zen. Gerraren ondoren, soldadu itzultzaileen elkarguneak, immigrazio nabarmenak, jarrera liberalizatzaileak, "beatnik" eta "hippie" kontra-kulturaren gorakadarekin batera, Iraultza Sexuak, Bakearen Mugimenduak, AEBek Vietnamgo Gerran parte hartzearen aurka egin zuen, eta beste faktore batzuek, Maitasunaren Uda eta homosexualen eskubideen aldeko mugimendua ekarri zituzten, San Francisco AEBetako aktibismo liberalaren zentro gisa sendotuz. Politikoki, hiriak alderdi demokratiko liberalaren alde bozkatzen du.