Higuainek River Platen hasi zuen bere ibilbidea, 2007ko urtarrilean 12 milioi euroren truke Real Madrilera joan aurretik. Espainiako garaian, hainbat ohore nazional irabazi zituen, besteak beste, hiru La Liga titulu, eta 107 gol sartu zituen 190 ligako agerraldietan. 2013ko uztailean Napolira joan zen 40 milioi euroren truke, eta bere lehen denboraldian Italiako Kopa irabazi zuen. Bitartean...
2015-16 denboraldian, 36 gol sartu zituen ligakoan, "Capocannoniere" titulua irabaziz eta Gino Rossettiren 87 urteko errekorra berdinduz Italiako goi mailako denboraldian. Napolean egin zituen golen ondorioz, Italiako txapeldunak, Juventusek, 90 milioi euroren truke kontratatu zuen 2016an, inoizko futbol transferentziarik handiena bihurtuz eta Italiako klub batentzat inoizko transferentziarik handiena. Etxeko bikoitzak irabazi zituen bere lehen bi denboraldietan Juventusekin, eta 2017ko Txapeldunen Ligako finala ere lortu zuen klubarekin. 2018an, Milani maileguz eman zioten, eta geroago 2019ko urtarrilean Chelsea ingelesera, non UEFA Europa League irabazi zuen, urte bereko udan Juventusera itzuli aurretik, hurrengo denboraldian Serie A titulu bat gehituz bere garaikurra.