I-5 autopista Santa Ana autopista bihurtzen da hego-ekialdetik ipar-mendebaldera doan heinean, Orange eta Los Angeles hegoaldeko hiri eta auzo nagusietan barrena. Kaliforniako hegoaldean "the 5" edo Santa Ana autopista Los Angeles inguruetan bezala ezagutzen da. Puntu honetatik, San Diego autopista I-405 iparralderantz jarraitzen du.
I-5 barrualdera doa, eta iparralderantz doa, Mission Viejotik.