Ondorengo esaldia osatu: 2012ko ekainaren 19an, Di Francesco Sassuolo Serie B taldeko entrenatzaile izendatu zuten. 2012-13 denboraldiaren amaieran, Sassuolo Serie B txapelketara eta lehen mailara igo zuen. 2014ko urtarrilaren 28an kaleratu zuten emaitza eskasak izan ondoren, eta 2014ko martxoaren 3an izendatu zuten berriro, emaitzak ez zirelako hobetu bere faltan. 2014ko martxotik aurrera, emaitzak hobetu ziren eta Di Francescok Sassuolo jaitsieratik salbatzeko arrakasta izan zuen emaitza positiboei esker (13 puntu denboraldiko azken zazpi partidetan). 2014ko ekainean jakinarazi zen Di Francescok luzapen bat sinatu zuela, Sassuolorekin kontratua 2016ko ekainera arte mantenduko zuena. 2016ko apirilean berriro luzatu zuen kontratua, 2019ko ekainera arte iraungo zuena. Sassuolok amaitu du.
2015-16 Serie A denboraldian seigarren postuan, 2016-17 UEFA Europa Ligako hirugarren kanporaketa txandan leku bat lortuz. Hurrengo denboraldian, Sassuolok Europa League-ko play-off-etara aurreratzea lortu zuen Di Francescoren zuzendaritzapean, eta, azkenean, Europa League-ko multzo-fasean leku bat lortu zuen.