Nel novembre 2004, Clinton ha annunciato che avrebbe cercato un secondo mandato al Senato. Clinton ha facilmente vinto la nomina democratica contro l'opposizione dell'attivista contro la guerra Jonathan Tasini. La prima favorita per la nomina repubblicana, il procuratore distrettuale della contea di Westchester Jeanine Pirro, si è ritirata dalla gara dopo diversi mesi di scarse prestazioni della campagna. L'avversario finale di Clinton alle elezioni generali era il candidato repubblicano John Spencer, ex sindaco di Yonkers. Clinton ha vinto le elezioni il 7 novembre 2006, con il 67 per cento dei voti contro il 31 per cento di Spencer, portando tutte le sessantadue contee di New York tranne quattro. La sua campagna ha speso $ 36 milioni per la sua rielezione, più di qualsiasi altro candidato al Senato nelle elezioni del 2006. Alcuni democratici l'hanno criticata per aver speso troppo in un partito unilaterale, mentre alcuni sostenitori erano preoccupati, mentre lei non ha lasciato molti fondi per una candidatura presidenziale.
Il 2008