La seconda stagione inizia otto ore dopo la fuga, concentrandosi principalmente sugli otto fuggiaschi. Il creatore della serie Paul Scheuring descrive la seconda stagione come "The Fugitive times eight" e la paragona alla "seconda metà di The Great Escape". I fuggiaschi si dividono e viaggiano in luoghi in tutto il paese con le autorità vicino dietro di loro mentre ognuno persegue i propri obiettivi individuali. Brad Bellick viene licenziato dalla prigione dove lavorava come guardia principale e insegue gli stessi detenuti per il denaro della ricompensa. Diversi dei fuggiaschi si riuniscono alla ricerca di una grande cache di denaro sepolta da tempo da un altro detenuto di Fox River, Charles Westmoreland. L'agente federale Alexander Mahone è incaricato di rintracciare e catturare gli otto fuggiaschi, ma si rivela di lavorare per The Company, che vuole tutti gli otto uomini morti.
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