Nell'inverno del 1996 è stata ricoverata in ospedale per polmonite. Nel 1997 era diventata molto debole, parlava e mangiava molto poco, e si temeva che sarebbe morta. Ha mostrato segni di demenza nei suoi ultimi anni. Nel maggio 2003, un tumore aggressivo è stato trovato nel collo di Hepburn. La decisione di non intervenire medicalmente è stata presa, e è morta di arresto cardiaco il 29 giugno 2003, un mese dopo il suo 96 ° compleanno nella casa della famiglia Hepburn a Fenwick, Connecticut. È stata sepolta nel Cedar Hill Cemetery di Hartford.
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