Come principe regnante dei Paesi Bassi fece di Bruxelles, e del palazzo di Coudenberg in particolare, la sua residenza principale e la sua corte: lì, annunciò le sue eredità nel 1515 e annunciò la sua abdicazione nel 1555. Come sovrano della Spagna ereditò i possedimenti della Corona d'Aragona nel sud dell'Italia e ratificò le conquiste dei conquistatori castigliani: Hernán Cortés annesse gli Aztechi e soggiogò l'America centrale dopo la caduta di Tenochtitlan
, e Francisco Pizarro conquistò gli Incas e estese il dominio coloniale al Sud America dopo la battaglia di Cajamarca. Come imperatore del Sacro Romano Impero riuscì a difendere i suoi territori tedeschi in Austria dagli ottomani di Solimano il Magnifico (Assedio di Vienna) e i suoi territori italiani nel Ducato di Milano dai francesi di Francesco I (Battaglia di Pavia): per finanziare le guerre ottomano-asburghe e le guerre italiane l'Impero fece grande uso dell'oro e dell'argento provenienti dalle Americhe. Questo flusso di metalli preziosi, tuttavia, fu anche la causa dell'inflazione diffusa. Carlo V ratificò anche la colonizzazione tedesca delle Americhe e finanziò la spedizione dell'esploratore Magellano intorno al globo. Incapace di creare una monarchia universale e di resistere all'ascesa del protestantesimo, Carlo V annunciò le sue dimissioni. La sua abdicazione divise i suoi territori tra suo figlio Filippo II di Spagna, che prese i territori coloniali, e suo fratello Ferdinando d'Austria, Boemia e Ungheria, che prese il Sacro Romano Impero. I Paesi Bassi Asburgo e il Ducato di Milano continuarono a far parte del Sacro Romano Impero, ma furono anche lasciati in unione personale con il re di Spagna.