Nel dicembre 2007, Witherspoon ha iniziato a lavorare con Vince Vaughn, girando la commedia di vacanza Four Christmases, una storia su una coppia che deve trascorrere il giorno di Natale cercando di visitare tutti e quattro i loro genitori divorziati. Il film è stato rilasciato il 17 dicembre 2008. Nonostante sia stato criticato dalla critica, il film è diventato un successo al botteghino, guadagnando più di $ 120 milioni a livello nazionale e $ 157 milioni in tutto il mondo. Nel 2009, Witherspoon ha doppiato Susan Murphy, personaggio principale nel film d'animazione computerizzata di DreamWorks Monsters vs. Aliens, uscito nel marzo 2009, diventando il suo più grande successo all'epoca. Ha anche co-prodotto lo spin-off Legally Blonde Legally Blondes, interpretato da Milly e Becky Rosso.
Novembre 2008