La stagione successiva ha visto il Milan dominare il campionato. Il 25 settembre 2010 il Milan ha ospitato il Genoa, con Pirlo che ha fornito una palla sollevata sopra la parte superiore della difesa per liberare l'attaccante Zlatan Ibrahimović per segnare l'unico gol della partita. Il 2 ottobre, Pirlo ha segnato un gol da 40 yard contro il Parma per dare al Milan la loro prima vittoria in trasferta della stagione 2010-11. Il 14 maggio 2011, Pirlo è apparso nella sua ultima partita per il Milan, entrando come sostituto a metà tempo per Ambrosini mentre il club celebrava il titolo di Serie A.
con una vittoria di 4 a 1 contro il Cagliari. Quattro giorni dopo, Pirlo ha confermato che avrebbe lasciato il Milan alla fine della stagione 2010-11, dopo una decisione comune di non rinnovare il suo contratto. Nella sua ultima stagione a Milano, Pirlo è apparso in campionato solo 17 volte sotto il manager Massimiliano Allegri, segnando solo un gol e tre assist, vincendo il suo secondo titolo di Serie A con il Milan in quella stagione, raggiungendo anche i 1/8 di UEFA Champions League e la semifinale della Coppa Italia.