Il 28 aprile 2011, Obama annunciò la nomina di Panetta come Segretario della Difesa, in sostituzione del pensionato Robert Gates. Nel giugno il Senato confermò Panetta all'unanimità e assunse l'incarico il 1o luglio 2011. David Petraeus assunse la carica di Direttore della Central Intelligence Agency il 6 settembre 2011. Dal suo ritiro come Segretario della Difesa nel 2013, Panetta ha ricoperto la carica di Presidente del The Panetta Institute for Public Policy, situato presso la California State University, Monterey Bay, un campus della California State University che ha contribuito a istituire durante il suo mandato come presidente del Congresso.
Febbraio 2009