Nel corso degli anni 1450 e 1460, la Repubblica divenne una pedina nella lotta tra la Francia e l'Aragona per il potere e l'influenza in Italia. Cristoforo Colombo nacque a Genova c. 1451, ma cercò una carriera altrove. Minacciato da Alfonso V d'Aragona, il Doge di Genova nel 1458 consegnò la Repubblica ai francesi, rendendola il Ducato di Genova sotto il controllo di Giovanni d'Angiò, un mercante francese. Tuttavia, con il sostegno di Genova, Milano si ribellò e fu restaurata la Repubblica nel 1461. I lati milanesi, conquistando Genoa nel 1464 e sotto il dominio di questi eredi, non riuscirono a far rivivere la Repubblica di Genova. Nel corso del periodo tra il 1557 e il 1578 la Repubblica di Genova venne chiamata "una casa di riconquista, che ha continuato a mantenere la sua presenza presso le banche spagnole di Francia e di Francia, e nonostante il suo nome, la sua riconquista di Genova non è stata così duratura".
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