Il nome della sindrome deriva da Harry Klinefelter, che nel 1942 lavorò con Fuller Albright e E. C. Reifenstein al Massachusetts General Hospital di Boston, Massachusetts, e la descrisse per la prima volta nello stesso anno. Il racconto dato da Klinefelter divenne noto come sindrome di Klinefelter poiché il suo nome apparve per la prima volta sul documento pubblicato, e la disgenesi dei tubuli seminiferi non fu più utilizzata. Considerando i nomi di tutti e tre i ricercatori, a volte viene anche chiamata sindrome di Klinefelter-Reifenstein-Albright. Nel 1956 fu scoperto che la sindrome di Klinefelter era il risultato di un cromosoma extra. Plunkett e Barr scoprirono la cromatina sessuale nel nucleo cellulare del corpo materno. Questo fu ulteriormente chiarito come XXY nel 1959 da John Jacobs e John Anderson Strong.
Nel 1959