Falcao ha iniziato la sua carriera professionale nella Seconda Divisione colombiana all'età di 13 anni a Lanceros Boyacá, prima di trasferirsi al club argentino River Plate, dove ha giocato con la loro accademia giovanile dal 2001 al 2005 e successivamente ha vinto il torneo Clausura 2007-08. Nel 2009, è entrato a far parte del club portoghese Porto, dove ha vinto diversi trofei, tra cui l'Europa League e il doppio della Primeira Liga nel 2011. Falcao è diventato il loro miglior marcatore di tutti i tempi nelle competizioni internazionali per club e ha stabilito il record per la maggior parte dei gol (17) in una campagna europea. È anche diventato il primo colombiano a ricevere il premio del Pallone d'Oro portoghese. Nell'agosto 2011, Falcao è stato trasferito all'Atlético Madrid per un club record di 40 milioni di euro, portandoli alla Europa League e alla Supercoppa.
vittorie nel 2012. Falcao è stato il miglior marcatore per il secondo anno consecutivo ed è diventato il primo giocatore a vincere consecutivamente i titoli di Europa League con due squadre. È stato nominato nella FIFA FIFPro World XI nel 2012 e ha finito al quinto posto per il 2012 FIFA Ballon d'Or.