Nel 1953 Dulles divenne il quinto DCI sotto il presidente Eisenhower. John Foster Dulles, il fratello di Dulles, era il Segretario di Stato di Eisenhower. Sotto il DDP Helms è stato specificamente incaricato della difesa dell'agenzia contro la minaccia di attacco del senatore Joseph McCarthy, e anche nello sviluppo del "siero della verità" e di altre droghe per il "controllo mentale" secondo il controverso progetto MKUltra della CIA. Da Washington, Helms supervisionò il tunnel di Berlino, l'operazione di spionaggio del 1953-1954 che in seguito fece notizia sui giornali. Per quanto riguarda l'attività della CIA, Helms considerava che le informazioni ottenute dallo spionaggio fossero più vantaggiose a lungo termine rispetto al lavoro strategicamente più rischioso coinvolto nelle operazioni segrete, che potrebbero avere ripercussioni politiche. Sotto il suo superiore e mentore, il DDP Wisner, la CIA organizzò tali operazioni segrete, che portarono al cambio di regime in Iran nel 1953 e in Guatemala nel 1954 e all'interferenza nel Congo nel 1960. Durante la crisi di Suez
e l'Ungheria nel 1956 il DDP Wisner divenne sconvolto dalla slealtà degli alleati e dalla perdita di una preziosa opportunità di guerra fredda. Wisner se ne andò nel 1958. Passando oltre Helms, l'ispettore delegato Dulles ha nominato Richard Bissell come nuovo DDP, che aveva gestito l'aereo spia U-2.