Cavani ha segnato nel suo debutto in Uruguay contro la Colombia il 6 febbraio 2008, e da allora ha vinto 123 presenze e ha segnato 53 gol internazionali, solo dietro al compagno d'attacco Luis Suárez tra gli internazionali uruguaiani. Ha partecipato a nove importanti tornei internazionali: la Coppa del Mondo FIFA nel 2010, 2014 e 2018, la Copa América nel 2011, 2015, 2016
, 2019 e 2021, e la Coppa delle Confederazioni FIFA nel 2013. Ha segnato una volta alla Coppa del Mondo del 2010 per aiutare l'Uruguay al quarto posto del torneo e nel 2011 faceva parte della squadra dell'Uruguay che ha vinto un record quindicesimo titolo della Copa América. Ha terminato come miglior marcatore della qualificazione CONMEBOL per la Coppa del Mondo 2018 con dieci gol.