Isabel dos Santos è tornata da Londra nei primi anni '90 per unirsi a suo padre a Luanda e ha iniziato a lavorare come ingegnere responsabile di progetto per Urbana 2000, una filiale del Gruppo Jembas, che aveva vinto un contratto per pulire e disinfettare la città. In seguito, ha avviato un'attività di trasporti. L'uso diffuso della tecnologia walkie-talkie ha aperto la strada alla sua successiva incursione nelle telecomunicazioni. Nel 1997, ha avviato la sua prima attività, aprendo il Miami Beach Club, uno dei primi night club e ristoranti sulla spiaggia dell'isola di Luanda. Nel corso di un periodo di quasi 20 anni ha ampliato i suoi interessi commerciali, creando diverse voci, principalmente in Angola e all'estero, facendo investimenti sostanziali in aziende di alto profilo, in particolare in Portogallo. Nel giugno 2016, è stata nominata presidente della società petrolifera angolana João Sonangol dos Santos, che si è trasformata in una delle principali società di alto profilo.
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