Il 1° luglio 2018, O'Reilly è stato scambiato con i St. Louis Blues in cambio di Tage Thompson, Vladimír Sobotka, Patrik Berglund, un 2019
Una scelta del primo turno e una del secondo turno del 2021. Sebbene O'Reilly abbia vissuto una stagione di carriera con i Blues, la squadra è caduta all'ultimo posto in tutta la lega entro il 2 gennaio, con il risultato di un cambio di allenatore e portiere. Mentre i Blues rimbalzavano, O'Reilly ha goduto di un anno di carriera nel suo primo anno a St. Louis, raggiungendo massimi di carriera in assist e punti e vincendo la sua carriera in gol. Fu invitato alla sua seconda partita All-Star, dove registrò sette punti in due partite e fu finalista per l'All-Star Game MVP, perdendo il premio a Sidney Crosby.