L'8 gennaio 2011, la Sampdoria ha confermato che Macheda era entrato in prestito fino alla fine della stagione.
- No, no. Fu visto come un sostituto temporaneo di Antonio Cassano che era partito per il Milan. Macheda ha fatto il suo debutto per la Sampdoria il 9 gennaio in una vittoria a casa 2 a 1 contro la Roma. Il 19 gennaio, Macheda ha segnato il suo primo e unico gol per la Sampdoria nella sua prima partenza per il club, aprendo il punteggio nella Coppa Italia contro l'Udinese. La Sampdoria ha vinto 5 a 4 in una serie di rigori poiché la partita era terminata 2 a 2 dopo le prolunghe. Purtroppo, le cattive prestazioni del club portarono alla loro retrocessione in Serie B. Dopo la retrocessione, l'agente di Macheda ha detto che avrebbe potuto tornare alla Sampdoria, ma il giocatore stesso ha escluso un ritorno in Italia nella stagione 2011-12 e ha dichiarato che sarebbe rimasto al Manchester United.