Nel 2003, Barbour divenne il secondo governatore repubblicano del Mississippi dopo la Ricostruzione quando sconfisse l'attuale governatore democratico Ronnie Musgrove. Come governatore ha supervisionato le risposte dello stato all'uragano Katrina e alla fuoriuscita di petrolio del 2010 a Deepwater Horizon.
, i due disastri ambientali piu' devastanti dello stato dopo le inondazioni del fiume Mississippi del 1927. Barbour si aspettava di essere un candidato alla presidenza nel 2012, ma ha annunciato che non si sarebbe candidato nell'aprile 2011.