Falcao ha segnato due hat-trick all'inizio della stagione 2012-13; il primo nella partita di campionato contro il finalista della Europa League 2012 Athletic Bilbao il 27 agosto 2012, e il secondo nella sconfitta 4-1 del Chelsea durante la Supercoppa UEFA 2012
il 31 agosto 2012. Allo stesso tempo, Falcao è diventato il primo giocatore della storia a segnare un hat-trick in una finale della Supercoppa UEFA nel suo formato attuale; il formato originale era a due zampe prima di trasformarsi in un formato finale a una sola zampa nel 1998. Dopo il match, Simeone ha descritto la prestazione di Falcao come "indescrivibile". Il 16 settembre, Falcao ha segnato quello che si è rivelato essere il gol decisivo dal punto di rigore in una vittoria di 4 a 3 contro il Rayo Vallecano, e ha fatto lo stesso una settimana dopo in un trionfo di 2 a 1 contro il Real Valladolid, prima di uscire all'intervallo per evitare un possibile infortunio all'inguine. Falcao ha segnato un doppio in una vittoria in trasferta di 4 a 2 contro il Real Betis, convertendo una croce per il primo e poi una penalità, mettendolo in cima alle classifiche di gol in La Liga con sette gol. Nell'ottobre 2012 è stato nominato per il 2012 FIFA Ballon d'Or, e arrivò al 5 ° posto. È stato anche nella FIFPro World XI del 2012.