Nel giugno del 1916, la Convenzione Nazionale Repubblicana scelse Hughes come compromesso tra le ali conservatrici e progressiste del partito. Hughes sconfisse John W. Weeks, Elihu Root e molti altri candidati al terzo voto della convenzione. Mentre i repubblicani conservatori e progressisti erano stati divisi nelle elezioni del 1912 tra le candidature del presidente in carica William Howard Taft e dell'ex presidente Theodore Roosevelt, si sono in gran parte uniti intorno a Hughes nel suo tentativo di cacciare Wilson. Hughes rimane l'unico giudice attuale o ex della Corte Suprema a servire come candidato presidenziale di un partito importante. Wilson venne nuovamente nominato alla Convenzione Nazionale Democratica del 1916
pochi giorni dopo, senza opposizione. Mentre il vicepresidente di Wilson, Thomas R. Marshall, fu rinominato, il compagno di corsa di Hughes fu Charles W. Fairbanks, che era stato vicepresidente di Theodore Roosevelt nel suo secondo mandato.