喺公元前46年同公元前44年, 克利奧帕特拉作為一位女王客人前往羅馬, 住喺羅馬嘅別<unk>. 喺公元前44年,凱撒被刺殺之後 克利奧帕特拉試圖將凱撒里昂定為他的後繼人 凱撒嘅外甥奧克塔維安 (公元前27年,當佢成為第一個羅馬皇帝時,佢被稱為奧古斯都) 阻止咗呢個計劃. 克利奧帕特拉殺咗佢哥哥普陀羅密斯十四世 繼而將佢個仔凱撒里昂 任命為佢同事 喺解放軍嘅內戰裏面
喺公元前43到42年,克利奧帕特拉支持羅馬第二個三王國,由奧克塔維安,馬克·安東尼,馬克斯·艾米利烏斯·勒皮杜斯組成. 佢同馬克·安東尼建立咗個私人關係,最後生咗三個仔女:雙胞胎亞歷山大·希利奧斯 (Alexander Helios) 同克利奧帕特拉·塞琳二世 (Cleopatra Selene II) 以及普陀羅馬·費拉德菲斯 (Ptolemy Philadelphus). 安東尼用咗佢位為王嘅權力 去執行阿爾西諾四世嘅處決 佢愈嚟愈依賴克利奧帕特拉喺入侵帕提亞帝國同亞美尼亞王國時 提供資金同軍事援助 儘管佢入侵巴爾提亞失敗,但佢成功佔領咗亞美尼亞. 喺公元前34年,佢帶咗亞達瓦斯底二世 (Artavasdes II) 國王返去亞歷山大, 接落嚟係亞歷山大捐贈,其中克利奧帕特拉同安東尼嘅仔女 得到安東尼三王統治下嘅唔同領土. 克利奧帕特拉被稱為"眾王嘅女王", 而凱撒里昂则被稱為"眾王嘅王". 呢件事,同安東尼同克利奧帕特拉嘅婚姻,同奧克塔維安嘅妹妹,小奧克塔維亞嘅離婚, 都係羅馬共和國嘅最後一場戰爭嘅轉折點.