1493 年,西班牙人第一次嚟到 Santo Domingo 島度定居,而 1498 年 8 月 5 日,聖多明哥正式成為美洲最古老嘅歐洲城市. 巴多羅密歐·哥倫布創立咗呢個鎮,並以北邊嘅一個以西班牙女王伊莎貝拉一世命名嘅鎮命名為La Nueva Isabela. 1495年,佢改名為"聖多明哥",以榮耀聖多明哥. 聖多明哥之後被稱為"加勒比海入口" 從此之後,聖多明哥成為咗西班牙群島嘅主要城市 波恩斯·德·利昂 (Ponce de León) 殖民波多黎各嘅遠征,迪戈·維拉斯克斯·德·庫埃拉 (Diego Velázquez de Cuéllar) 殖民古巴,赫爾南多·科爾特斯 (Hernando Cortes) 征服墨西哥
巴斯科. 努尼茲. 德. 巴爾波亞喺聖多明哥發射咗太平洋嘅航班