"Picchio" ezizenaz ezaguna, De Sisti bere klubaren karreran A.S. Romaren taldean jokatu zuen bi aldiz (1960-65, 1974-79), eta ACF Fiorentinan (1965-74), bi klubekin hainbat titulu nazional eta nazioarteko irabazi zituen. Serie A-n bere debuta egin zuen Romarekin, Udinezeren aurkako 2-1ko kanporaketa batean, 1961eko otsailaren 12an, eta taldeko izar jokalari eta mentorea, Juan Alberto Schiaffino, klubeko lehen aldian ikusi zuen. Bere garairik arrakastatsuena Fiorentinarekin izan zuen, 1969an ligako txapela lortu zuena.
, klubaren bigarren sailkapena, 1974an Romara itzuli aurretik. Italiako Kopa irabazi zuen bi klubetan, 1964an eta 1966an.