Williamsek 2015eko denboraldia hasi du AEBko ordezkari gisa, John Isnerrekin batera, Hopman Cupen.
-Ez da izango. Talde estatubatuarrak garaile suertatu zen finalean. Australian Open txapelketan, Williamsek Maria Sharapova 16 aldiz jarraian garaitu zuen, Australian Open txapelketako 6. bakarlari titulua eta bere karrerako 19. Grand Slam bakarlari titulua eskuratzeko, bigarren seteko hirugarren partidu puntuan titulua irabazita. Garaipen honekin, Williamsek Evert eta Navratilova gainditu zituen, Open Aroko bigarren Grand Slam txapelketa bakarretan irabazi zituen titulu gehienetan. 30 urte bete zituenetik bere seigarren Grand Slam txapela izan zen, hurrengoak baino hiru gehiago (Margaret Court, Martina Navratilova hiru bakoitzak). 30 urte bete ondoren, gutxienez behin, lau Grand Slam guztiak irabazi dituen historiako jokalari bakarra da. Hurrengo asteburuan, Serena eta bere ahizpa Venus Buenos Airesera joan ziren Argentinaren aurka Fed Cup-erako Munduko II. Taldearen berdinketa batean. María Irigoyenen aurka jokatu zuen eta irabazi zuen bere partidu bakarra, AEBetako taldeari Argentinaren aurka 4-1 irabazten laguntzeko. Williams-ek Indian Wells Masters-en lehiatuko zela iragarri zuen, 14 urteko ekitaldiaren boikota bukatuz. Bere itzuleran, Williams-ek jendearen txalo zaparrada jaso zuen eta bere lehen partida irabazi zuen serie zuzenean. Finalerdira iritsi zen, non Simona Halep hirugarrenaren aurka jokatuko zuen, baina belauneko lesio batengatik atzera egin behar izan zuen. Miami Openeko final laurdenetan Sabine Lisicki garaitu ondoren, Williams 700 garaipen erregistratu zituen zortzigarren emakumea bihurtu zen bere ibilbidean. Horri esker, 700 partida edo gehiago irabazi dituen hiru jokalarietako bat bihurtu zen, besteak Roger Federer eta Rafael Nadal izanik. Finalaurrekoetan Halep-en aurka irabazi zuen eta hamargarren finala irabazi zuen, non zortzigarren titulua irabazi zuen eta bere garaipen-lerroa 21era zabaldu zuen Carla Suárez Navarro garaituz.