Alemaniako errege koroatua, Karlos Leon X.a Aita Santuaren alde jarri zen eta Martin Luther legez kanpoko bat deklaratu zuen Worms-eko dietan (1521). Urte berean, Frantzisko I.a Frantziakoak, Habsburgoko jabetzek inguratuta, Lombardiako gatazka hasi zuen, Paviako gudura arte iraun zuena (1525), Frantziako erregea aldi baterako kartzelara eraman zuena. Protestanteen afera 1527an agertu zen berriz, Erroma Karlosen soldadu matxinatuen armadak kalera bota zuenean, gehienak fede luteranoa zutelako. Bere indarrek Aita Santuaren Estatuetatik alde egin ondoren, Karlos V.ak Vienako hiria defendatu zuen.
Turkoengandik askatu eta Italiako errege izendatu zuten Clemente VII.a Aita Santua. 1535ean, Milango dukerria okupatu zuen eta Tunis hartu zuen. Hala ere, 1540ko hamarkadaren hasieran Hungariaren aldeko borrokan eta Aljeriako espedizioan Buda galtzeak bere politika anti-otomanikoak zapuztu zituen. Bitartean, Karlos V.a Paul III.a Aita Santuarekin Trento Kontseilua antolatzeko akordio batera iritsi zen (1545). Luteranoen Liga Schmalkaldiarrak kontzilioaren balioa aitortzeari uko egiteak gerra bat eragin zuen, Karlos V.ak irabazi zuena, printze protestanteak kartzelan sartuz. Hala ere, Henry II.a Frantziakoak laguntza berria eskaini zion luteriar kausa eta aliantza estua sendotu zuen Suleiman Handia sultanarekin, 1520az geroztik Otomandar Inperioaren agintaria zena.