2015ean, Serena Williamsek bere denboraldia hasteko erabaki zuen Perth-eko erakusketa batean,
Hopman Cup-en John Isner-ekin batera, finalean Agnieszka Radwańska eta Jerzy Janowicz bikote poloniarraren aurka galduz. Australian Open txapelketan, Williamsek bere 19. slam-a eskuratu zuen Maria Sharapova garaituz, Open Era garaipen gehienetan bigarrena izanez. Williamsek 14 urtez BNP Paribas Open boikota egin zuen, baina erretiratu egin zen finalerdiaren aurreko partidan. Ondoren, zortzigarren Miami Open titulua lortu zuen, Carla Suárez Navarro 56 minututan garaituz finalean, Simona Halep-en aurkako hiru seteko finalerdi borroka gogorra irabazi ondoren. Ondoren, French Openeko finalera iritsi zen eta bere 20. slam-a lortu zuen Lucie Šafářová hiru setetan garaituz, slam bakoitza hiru aldiz irabazi zuen bigarren pertsona bihurtuz. Bere 6. Wimbledon txapela irabazi zuen Garbiñe Muguruzaren aurka, hiru Slam sei aldiz irabazi zituen lehen pertsona bihurtuz eta Steffi Grafen ondoren urteko lehen hiru Slam irabazi zituen lehen jokalari bihurtuz. Williams Torontoko ukondo lesio batetik itzuli zen, baina Belinda Bencic nerabe suitzarrak izutu zuen finalerdietan. Ondoren, urteko bosgarren titulua lortu zuen Western & Southern Open txapelketan, Simona Halep garaituz. US Open txapelketan, Williamsek Grand Slam txapelketa irabazteko aukera izan zuen, baina Roberta Vincinek irabazi zuen hiru setetan finalerdietan. Williams hiru aldiko txapelduna izan zen, baina urriaren 2an, Williams-ek txapelketa utzi zuen zauriak sendatzeko eta bere motibazioa berreskuratzeko.