1499. urtean, Luis XII.a Frantziakoak Italiako Bigarren Gerra hasi zuen, Lombardiako lurraldea inbadituz eta Milanoko dukea bereganatuz. Ondoren, Espainiako Fernando I.arekin adostu zuen Napoles zatitzea. 1502an, Frantziako eta Espainiako indar bateratuek erresuma hartu zuten; zatiketaren baldintzei buruzko desadostasunek Luis eta Ferdinanden arteko gerra ekarri zuten. 1503an, Luis, Cerignolako guduan garaitua izanik
eta Garigliano-ko guduan, Napoles-etik erretiratzera behartu zuten, Gonzalo Fernández de Córdoba erregeorde espainiarraren kontrolpean geratu zena. Bitartean, Alexander VI.a Aita Santuak Cesare Borgiaren ahaleginaren bidez Borgia estatu bat Romagnatik banatzen saiatu zen.