2005ean, Buehrlek 10-3ko errekor batekin hasi zuen denboraldia: 2.58ko erronka eta 1.11ko puntuazioa. Apirilaren 16an, Seattle Mariners taldearen aurkako partida amaitu zuen 1 ordu eta 39 minututan, korrika bat eta hiru kolpe (guztiak Ichiro Suzuki-renak) eta bi White Sox korrika baino ez zituen, biak Paul Konerko-renak. Partida batean 106 pitcher bakarrik bota zituen, Partida hasi eta amaitzeko minutu gutxi falta dira. Buehrle American League All-Star taldean hautatu zuten, eta hasierako pitcher izendatu zuten Roy Halladay-k hanka hautsia zuela eta bi jardunaldi egin zituelako, ez zuen korrik utzi eta hiru bateatzaile bota zituen garaipena lortuz. Buehrle-ren 49 hasiera jarraian, sei jardunaldi edo gehiagokoak, 2005eko abuztuaren 1ean amaitu ziren, B. J. Surhoff Baltimore Orioles-eko atzelariari jotzeagatik kanporatu ondoren. White Sox-en kanporaketan, Buehrle-k partidu oso bat egin zuen Los Angeles Angels of Anaheim-en aurka, ALCS-eko bigarren partidan.
White Sox taldekoek azken laurak jokatu dituzte. 2005eko urriaren 25ean, Buehrle World Series historian hasi eta jarraian partidak salbatzen dituen lehen pitcher bihurtu zen, bigarren partidan erabakirik gabe irabazi zuen eta bere lehenengo karrera salbatu zuen 2005eko World Serieseko hirugarren partidan, Soxek Houston Astros taldeari irabazi ziona, 1917az geroztik lehenengo munduko txapelketa irabazita.