XIII. eta XIV. mendeetan, Bizantziar Inperioak, Epiroko Despotatuak, Tesaliako agintariek eta Bulgariako Inperioak eztabaidatu zuten Mazedonia, baina mugak maiz aldatzeak ez zuen biztanleria aldaketa handirik ekarri. 1338an, Serbiar Inperioak konkistatu zuen, baina Maritzako gudaren ondoren
1371. urtean, Mazedoniako serbiar jauntxo gehienek otomandarren subiranotasuna aitortu zuten. 1392an turkiar otomandarrek Skopje konkistatu ondoren, Mazedoniaren zati handiena formalki Inperio otomandarraren parte bihurtu zen.