Mexikoko eta Estatu Batuen arteko gerran (1846-1848), Twiggsek okupazioaren armadako brigada bat gidatu zuen
Palo Alton eta Resaka-n, La Palman. 1846an brigada-general izendatu zuten eta dibisio bat agindu zuen Monterreyko guduan. Winfield Scott-en espedizioarekin bat egin zuen, bere 2. Erregularren Dibisioa aginduz. Berak zuzendu zuen dibisioa Veracruzetik Mexiko Hirira. Chapultepec-eko erasoan zauritu zuten. Mexiko hiria erori ondoren, Veracruzeko gobernadore militarra izendatu zuten. Twiggs brigadier nagusiak ezpata zeremoniala jaso zuen Kongresuan, 1849ko martxoaren 2an. 1847ko Aztec Klubaren jatorrizko kide izan zen, Mexikoko Gerran zerbitzatu zuten ofizialek osatutako gizarte militarra.