Suleiman I.aren Mediterraneoko arroan zehar hedatze politika bertan behera geratu zen, ordea, 1565ean Maltan. Uda luzeko setio batean, geroago Malta setioa bezala ezagutuko zena, 50.000 soldadu inguruko indar otomandarrak San Joan Zaldunen eta 6000 gizoneko Maltako tropen aurka borrokatu ziren. Malteserren erresistentzia burugogorrak irailean setioa altxatzea ekarri zuen. Porrot egindako setioa (turkoek Gozo uhartea eta Saint Elmo gotorlekua bereganatzea lortu zuten Maltako uharte nagusian, baina beste leku batzuetan porrot egin zuten eta erretiratu ziren) Suleiman Handiak bizitako bigarren eta azken porrota izan zen, Vienen lehen setio otomandarraren ondoren.
1529 urtean. Suleiman I.a 1566an Szigetvarren setioan bere karpan hil zen. 1571ko Lepantoko gudua (Ottomanek 1570ean Veneziarrek kontrolaturiko Zipreko lurraldea bereganatu zutenean eragin zuena) beste eraso garrantzitsu bat izan zen Otomandar itsas-nagusitasunerako Mediterraneoan, nahiz eta denbora laburrean armada otomandar berdin handia eraiki zen eta Tunisia Espainiatik berreskuratu zen 1574an.