Escriu una continuació per a aquest paràgraf - La familiaritat amb l'element eslau a la zona va portar a dos germans de Tessalònica, els sants Cirill i Metodi, a ser escollits per convertir els eslaus al cristianisme. Després de les campanyes de Basili II, tota Macedònia va tornar a l'estat bizantí. Després de la Quarta Croada de 1203 a 1204, es va establir un regne de curta durada dels croats, el Regne de Tessalònica, a la regió. Va ser sotmesa pel cofundador del Despotat grec d'Epir, Teodor Komnenos Doukas el 1224, quan la Macedònia grega i la ciutat de Tessalònica estaven al cor de l'Imperi de Tessalònica de curta durada. Tornant a l'Imperi Bizantí restaurat poc després, Macedònia grega va romandre en mans bizantines fins a la dècada de 1340, quan tota Macedònia (excepte Tessalònica, i possiblement Veria) va ser conquerida pel governant serbi Stefan Dušan. Després de la Batalla de Maritsa
(1371), el domini bizantí es va restablir a les regions orientals, incloent Serres. Durant la dècada de 1380, la regió va ser gradualment conquerida pels otomans que avançaven, amb Serres resistint fins a 1383, i Tessalònica fins a 1387. Després d'un breu interval bizantí el 1403-1430 (durant els últims set anys en què la ciutat va ser lliurada als venecians), Tessalònica i els seus voltants immediats van tornar als otomans.