La crisi que va definir el seu primer regnat va ser la Guerra de la Confederació de Bar (1768-1772) que va conduir a la Primera Partició de Polònia (1772). La part posterior del seu regnat va veure reformes realitzades per la Dieta (1788-1792) i la Constitució del 3 de maig de 1791. Aquestes reformes van ser derrocades per la Confederació de Targowica de 1792 i per la Guerra polonesa-russa de 1792.
, que va conduir directament a la Segona Partició de Polònia (1793), l'alçament de Kościuszko (1794) i la tercera i final partició de Polònia (1795), que va marcar el final de la Mancomunitat. Desposseït de tot poder significatiu, Poniatowski va abdicar el novembre de 1795 i va passar els últims anys de la seva vida com a captiu al Palau de Marbre de Sant Petersburg.