La primera missió de MSF va ser a la capital de Nicaragua, Managua, on un terratrèmol de 1972 va fer que la ciutat de Managua es desplomés.
havia destruït la major part de la ciutat i havia matat entre 10.000 i 30.000 persones. L'organització, avui coneguda per la seva ràpida resposta en una emergència, va arribar tres dies després que la Creu Roja havia establert una missió de socors. El 18 i 19 de setembre de 1974, l'huracà Fifi va causar grans inundacions a Honduras i va matar milers de persones (les estimacions varien), i MSF va establir la seva primera missió d'ajuda mèdica a llarg termini.