Andy Murray va començar la seva temporada de 2016 jugant a la Copa Hopman
, aparejant amb Heather Watson de nou. No obstant això, van acabar en segon lloc en el seu grup. Murray va disputar el seu primer torneig competitiu de 2016 a l'Open d'Austràlia, on tenia com a objectiu guanyar el seu primer títol després de quatre subcampions. Va arribar a la seva cinquena final de l'Open d'Austràlia, però va perdre en la final contra un Novak Djokovic en forma en sets rectes. Es va convertir en el segon home de l'era oberta (després d'Ivan Lendl) a perdre cinc finals de Grand Slam en un mateix esdeveniment, i l'únic que no ha guanyat el títol. Després Murray va jugar a la Copa Davis derrotant a Taro Daniel en sets rectes i a Kei Nishikori en cinc sets. Després Murray va competir a l'Indian Wells Masters i al Miami Open, però va perdre en la tercera ronda a Federico Delbonis i Grigor Dimitrov, respectivament. Murray va començar la seva temporada en terra batida al Monte-Carlo Rolex Masters perdent a l'eventual campió Rafael Nadal a les semifinals malgrat haver guanyat el primer set. Després Murray va jugar al Mutua Madrid Open com el segon campió i el campió defensor, però una vegada més va perdre contra el número 1 Djokovic en tres sets a la final. Va guanyar el seu primer títol de la temporada al Rome Masters, guanyant per primera vegada a Djokovic sobre terra, quan va derrotar al serbi a la final. Després Murray va passar a l'Open de França, on es va convertir en el primer jugador masculí britànic des de Bunny Austin el 1937, en arribar a una final de l'Open de França. No va ser capaç de guanyar la seva primera final de l'Open de França, perdent contra Djokovic en quatre sets.