A l'edat de 16 anys, Armstrong va començar a competir com a triatleta i va ser campió nacional de triatló de sprint en 1989 i 1990. El 1992, va començar la seva carrera com a ciclista professional amb l'equip de Motorola. Va tenir èxit entre 1993 i 1996 amb el Campionat del Món el 1993
, la Clásica de San Sebastián el 1995, el Tour DuPont el 1995 i el 1996, i un grapat de victòries d'etapa a Europa, incloent l'etapa 8 del Tour de França de 1993 i l'etapa 18 del Tour de França de 1995. El 1996, li van diagnosticar un càncer testicular metastàtic potencialment fatal. Després de la seva recuperació, va fundar la Fundació Lance Armstrong (ara la Fundació Livestrong) per ajudar altres supervivents del càncer.