Les primeres rondes de la temporada van ser difícils per a Coulthard; en la primera ronda a Austràlia, es va retirar per problemes de motor, i va acabar segon al Brasil
, abans de ser desqualificat com les plaques de l'ala frontal en el seu cotxe 7mm més baix que el requerit 50mm per sobre del pla de referència. Coulthard va superar aquests revesos i va acabar en el podi en les cinc curses següents, que van incloure victòries a Gran Bretanya i Mònaco. Al juny, Coulthard va signar una extensió del seu contracte, confirmant que quedaria a McLaren per al 2001. Un final sense punts al Canadà, seguit de la victòria a França, una victòria que més tard va descriure com la més memorable de la seva carrera, que també va ser l'única victòria de McLaren al circuit de Magny-Cours. Un hat-trick de podis va seguir en les tres rondes següents i va assegurar un quart lloc a Bèlgica. Coulthard va estar involucrat en una col·lisió de diversos cotxes en la primera volta a Itàlia. Això seria marcat per la puntuació de punts en les tres rondes finals, incloent-hi podis al Japó i Malàisia. Coulthard va acabar tercer en el Campionat de Pilots, amb 73 punts, i McLaren va acabar segon en el Campionat de Constructors. Per els seus esforços durant la temporada, Coulthard va ser guardonat amb el seu segon Trofeu Memorial Hawthorn.