Escriu una continuació per a aquest paràgraf - L'apòstol Pau va utilitzar la carretera en el seu segon viatge missioner quan va viatjar de Filippi a Tessalònica (Fets 16-17). També va jugar un paper vital en diversos moments clau de la història romana: els exèrcits de Juli Cèsar i Pompeu van marxar per la Via Egnatia durant la guerra civil de Cèsar, i durant la guerra civil dels alliberadors
Marc Antoni i Octavi van perseguir Càssius i Brut per la Via Egnatia fins al seu fatídic encontre a la Batalla de Filippi. Les pedres que han sobreviscut indiquen que l'emperador Trajan va emprendre una extensa reparació de la carretera abans de la seva campanya de 113 contra els partis. No obstant això, al segle V dC la carretera havia caigut en gran part en desús com a resultat de la violenta inestabilitat a la regió. Un historiador del segle V va assenyalar que les seccions occidentals de la Via Egnatia estaven en un estat tan dolent que els viatgers amb prou feines podien passar per ella.