La política d'expansió de Suleiman I per tota la conca mediterrània va ser però aturat a Malta el 1565. Durant un setge d'estiu que més tard es va conèixer com el Setge de Malta, les forces otomanes que van arribar a uns 50.000 van lluitar contra els Cavallers de Sant Joan i la guarnició maltesa de 6.000 homes. La resistència obstinada dels maltesos va conduir a l'aixecament del setge al setembre. El setge fallit (els turcs van aconseguir capturar l'illa de Gozo juntament amb el Fort Saint Elmo a l'illa principal de Malta, però van fallar en altres llocs i es van retirar) va ser la segona i última derrota experimentada per Solimà el Magnífic després del primer setge otomà de Viena, també inconclusiu.
el 1529. Suleiman I va morir de causes naturals a la seva tenda durant el setge de Szigetvár el 1566. La Batalla de Lepanto el 1571 (que va ser provocada per la captura otomana de Xipre controlada pels venecians el 1570) va ser un altre gran revés per a la supremacia naval otomana al mar Mediterrani, malgrat el fet que una flota otomana igual de gran va ser construïda en poc temps i Tunísia va ser recuperada d'Espanya el 1574.