Patterson va ser nomenat major general de voluntaris al començament de la Guerra Mèxic-Americana i va comandar la 2a Divisió de l'Exèrcit d'Ocupació durant l'Expedició de Tampico. Va ser considerat per al comandament de l'expedició a Veracruz que finalment va anar a Winfield Scott. No obstant això, va ser posat al comandament de la Divisió de Voluntaris de l'expedició i va veure l'acció durant el setge de Veracruz.
i a la Batalla de Cerro Gordo, on va ser ferit. Va liderar la persecució americana de l'exèrcit mexicà i va ser el primer a entrar a Jalapa. Mentre l'exèrcit dels Estats Units estava estacionat a Jalapa, Patterson va tornar als Estats Units amb altres unitats de voluntaris que havien expirat el temps d'enlistament. Després va reprendre els seus interessos comercials a Pennsilvània, on va adquirir 30 molins de cotó i es va fer bastant ric. Patterson es va convertir en un dels majors propietaris de molins als Estats Units i estava molt involucrat en refineries de sucre i plantacions de cotó. De nou va ser una figura influent en la política de Filadèlfia.