Nascut i criat a San Diego, Califòrnia, Prior va contractar a Tom House com a tutor de llançament a l'escola secundària. Una carrera a la Universitat del Sud de Califòrnia, on va guanyar el premi Golden Spikes, el va veure convertir-se en un dels millors prospectes en el draft de la MLB de 2001, quan va ser la segona selecció general dels Cubs. Va fer només sis aparicions a les lligues menors abans de debutar amb l'equip el 2002. El 2003, va acabar tercer en la votació del Premi Cy Young de la Lliga Nacional (NL), situant-se entre els líders amb 18 victòries, una mitjana de carreres guanyades de 2.43 i 245 ponts. Ajudant els Cubs a guanyar el títol de la NL Central, va superar a Greg Maddux a la NL Division Series i va guanyar el segon partit de la NL Championship Series, però estava al montet per al partit 6 quan Steve Bartman
va impedir que Moisés Alou atrapés una pilota de falta (Bartman va ser un dels diversos aficionats que van intentar atrapar la pilota de falta que estava clarament a les grades).