El 21è Regiment de Marines va ser activat el 14 de juliol de 1942, a Camp Elliot, San Diego, Califòrnia, però va ser organitzat a New River, Carolina del Nord. Molts dels primers membres del regiment van venir del 6è Regiment de Marines. Van ser assignats a la 3a Divisió de Marines, però de gener a juny de 1943 van ser un regiment independent. Durant la guerra, el regiment va participar en la Batalla de Bougainville, Batalla de Guam (Fig. 1) i la Batalla d'Iwo Jima. Després de la rendició japonesa
, 21 Marines es van traslladar a Guam on van ser inactivats el 20 de desembre de 1945.