Núñez va ser cridat a les majors per primera vegada el 19 d'agost de 2010 després que Lance Berkman fos posat en la llista de discapacitats de 15 dies. Núñez va debutar el mateix dia, substituint a Jeter en la setena entrada i fallar en la seva única aparició al tauler. Núñez va rebre temps de joc com a substitut de Jeter i de l'aleshores lesionat Alex Rodríguez. El 21 d'agost, Núñez va registrar el seu primer hit de la Lliga Major, un RBI en el camp dret. Núñez va aconseguir el seu primer home run contra els Chicago White Sox el 28 d'agost de 2010. També va robar la seva primera base de la seva carrera el mateix dia. En 30 partits per als Yankees, Núñez va batejar.280, amb un home run, set RBIs, i va marcar 12 punts. Quan Mark Teixeira va patir una lesió durant la American League Championship Series 2010
, els Yankees el van reemplaçar en la seva llista de postemporada amb Núñez. Després de la temporada, "Baseball America" el va classificar com el vuitè millor prospect de l'organització dels Yankees, mentre que també el va nomenar el "Millor Infielder Defensiu" i el "Millor Braç Infield" de l'organització dels Yankees.