En els playoffs del 2005, Pierzynski va ser un jugador important dels White Sox. En el primer partit de l'ALDS contra el campió defensor Red Sox, Pierzynski començaria els White Sox fort amb un homerun de 3 punts en la primera entrada de Matt Clement. Va afegir un segon home run a la part inferior de la 8a contra Bronson Arroyo per ajudar a portar els White Sox a una victòria de 14-2. Pierzynski va acabar el partit 3 a 3 amb 4 RBIs. Pierzynski també va fer un doble i va marcar una carrera d'assegurança a la part superior de la novena entrada quan els White Sox van derrotar els Red Sox 5 a 3 per aconseguir la sèrie i passar a l'ALCS
- No. Potser la jugada més gran i més coneguda de Pierzynski va ser en el segon partit de l'ALCS contra els Angels de Los Angeles d'Anaheim. A 0<unk>1 en la sèrie i el joc empatat a 1<unk>1 a la part inferior de la novena entrada, Pierzynski va colpejar una bola baixa en la terra de Kelvim Escobar. Pensant que havien acabat la entrada, els Àngels van procedir a sortir del camp; no obstant això, notant que l'àrbitre de la placa de casa Doug Eddings no havia fet la trucada de sortida, Pierzynski va córrer per la línia fins a la primera base i va ser cridat segur. El receptor dels Angels, Josh Paul, i el manager Mike Scioscia van discutir amb Eddings, però la trucada es va mantenir, i Pierzynski va ser reemplaçat per Pablo Ozuna, que ràpidament va robar la segona base. Joe Crede acabaria el partit amb un doble de walk-off per empatar la sèrie a 1-1. Els White Sox no van perdre de nou, guanyant els següents 3 partits a Anaheim per avançar a la seva primera Sèrie Mundial des de 1959. Els White Sox van barrer els Houston Astros per guanyar el seu primer campionat en 88 anys, donant a Pierzynski el seu primer anell. Pierzynski va batejar.262 amb 3 home runs i 9 RBI, capturant tots els 11 partits dels White Sox durant la seva carrera de campionat.