Originalment constituït com el "22nd Pursuit Squadron (Interceptor) " el 1939, es va desplegar primer al Carib abans de desplegar-se a Anglaterra i Europa a partir de 1944. Després de la Segona Guerra Mundial, la unitat va tornar a la seva missió de la preguerra defensant el Canal de Panamà.
, abans de tornar a desplegar-se a Europa el 1948. Va romandre allà fins al 1991, moment en què algunes parts de l'esquadró es van reubicar a l'Aràbia Saudita i Turquia. L'esquadró va ser inactivat el 2010 per combinar-se amb el 23è Esquadró de Caça i va ser redesignat com el 480è Esquadró de Caça. En diversos moments durant la seva existència, l'esquadró ha passat pels noms coloquials "Stingers", "Adlers", "Bees", "Bumblebees" i "The BIG 22: Last of the Red Hot Fighter Squadrons".