La revolució religiosa de la Reforma va esclatar en violents revoltes a l'agost de 1566, com en altres parts dels Països Baixos. La regent Margarida, duquessa de Parma, va ser apartada quan Felip II va enviar el duc d'Alba al capdavant d'un exèrcit l'estiu següent. Quan va esclatar la Guerra dels vuitanta anys el 1568, el comerç comercial entre Anvers i el port espanyol de Bilbao es va esfondrar i va esdevenir impossible. El 4 de novembre de 1576, els soldats espanyols van saquejar la ciutat durant l'anomenada Fúria Espanyola.
7.000 ciutadans van ser massacrats, 800 cases van ser cremades, i més de 2 milions de lliures esterlines de danys van ser fets.