Des de mitjan segle XIV, l'amenaça otomana s'estava plantejant als Balcans, ja que els otomans van derrotar els diversos principats cristians, ja fossin serbis, búlgars o grecs. Després de la victòria otomana a la Batalla de Maritsa
el 1371, la major part de Macedònia va acceptar el vassalatge als otomans i a finals del segle XIV l'Imperi Otomà va annexionar gradualment la regió. La captura otomana final de Tessalònica (1430) va ser vista com el preludi de la caiguda de la mateixa Constantinoble. Macedònia va romandre com a part de l'Imperi Otomà durant gairebé 500 anys, durant els quals va guanyar una minoria turca substancial. Tessalònica més tard es va convertir en la llar d'una gran població jueva sefardita després de l'expulsió dels jueus després de 1492 d'Espanya.