En el segle XVI, durant el període de la conquesta espanyola de Guatemala, la riba del llac va ser l'escenari d'una batalla en la qual els espanyols i els seus aliats kaqchikel van derrotar els tz'utujils. Després de la conquesta espanyola de Guatemala
, els franciscans van establir una església i un monestir a Panajachel poc després, i van utilitzar la ciutat com a centre per convertir els pobles indígenes de la regió a la fe catòlica romana. La façana original de l'església encara es manté, i és considerada una de les joies de l'estil colonial a Guatemala.