La primera ronda va ser jugada per tots els equips qualificats, excepte pels quatre participants de la Supercopa de Espanya 2020/21. Els deu guanyadors de la ronda preliminar anterior van ser emparejats amb deu equips de La Liga
- No. Els sis equips restants i els 22 equips de la Segunda División es van emparejar amb els quatre semifinalistes de la Copa Federación, els catorze equips que van competir a la Tercera División i deu equips de la Segunda B. Finalment, els 36 equips restants de la Segunda B es van emparejar entre ells. En el cas d'adversaris de la mateixa divisió, l'avantatge a domicili era decidit pel primer equip que fos sortejat; en cas contrari, el partit es va celebrar a l'estadi de l'equip de la divisió inferior. Es van disputar un total de 56 partits, amb 112 equips participants, del 15 al 30 de desembre de 2020.