En els segles XIII i XIV, Macedònia va ser disputada per l'Imperi Bizantí, el Despotat d'Epir, els governants de Tessàlia i l'Imperi búlgar, però el canvi freqüent de fronteres no va resultar en cap canvi de població important. El 1338, va ser conquerit per l'Imperi Serbi, però després de la Batalla de Maritsa
el 1371 la majoria dels senyors serbis de Macedònia van reconèixer la sobirania otomana. Després de la conquesta de Skopje pels turcs otomans el 1392, la major part de Macedònia va ser incorporada formalment a l'Imperi Otomà.