En 1899, es va crear la Comissió del Canal de l'Istme per determinar quin lloc seria el millor per al canal (Nicaragua o Panamà) i després supervisar la construcció del canal. Després que Nicaragua fos exclos, Panamà va ser l'elecció òbvia. No obstant això, havien sorgit alguns problemes. Amb els interessos consolidats dels Estats Units a Panamà (aleshores una petita part de Colòmbia), tant Colòmbia com la companyia francesa que havia de proporcionar els materials de construcció van augmentar els seus preus. Els Estats Units, negant-se a pagar els honoraris més alts del que s'esperava, "va enginyar una revolució" a Colòmbia. El 3 de novembre de 1903, Panamà (amb el suport de la Marina dels Estats Units) es va revoltar contra Colòmbia. Panamà es va convertir en una nova república, rebent 10 milions de dòlars només dels Estats Units. Panamà també va obtenir un pagament anual de 250.000 $, i garanties d'independència. Els Estats Units van obtenir els drets del canal.
"en perpetuitat". Roosevelt més tard va dir que "va prendre el Canal, i va deixar que el Congrés debatés". Després que Colòmbia perdés Panamà, van intentar recórrer als EUA reconsiderant els tractats i fins i tot nomenant la ciutat de Panamà com a capital de Colòmbia.