Unser va fer el seu debut a IndyCar el 1962 (excepte les curses de Pikes Peak que formaven part de la temporada d'IndyCar en la dècada de 1950). Va competir per a Andy Granatelli entre 1963 i 1965 amb un motor Novi. Unser va competir en les seves primeres 500 milles d'Indianapolis el 1963. Va caure a primera hora i va quedar en el lloc 33. La segona 500 milles d'Indianapolis de Unser el 1964
va acabar en la segona volta en el accident que va matar a Eddie Sachs i Dave MacDonald. Unser es va traslladar a una IndyCar propietat de Bob Willke des de 1966 fins a 1970. La seva primera victòria a IndyCar va ser el 1967 a Mosport, a Ontario. Un any més tard, Unser va guanyar la seva primera Indianapolis 500, posant el rècord com el primer pilot a córrer més de 170 milles per hora a Indianapolis. El 1968, Unser va treballar amb el cap d'equip Jud Phillips i va guanyar el seu primer Campionat Nacional de Conducció de l'USAC amb victòries a Stardust International Raceway, Phoenix Raceway, Trenton Speedway, Indy, i el Pikes Peak Hill Climb.