En 1841, Scott es va convertir en el Comandant General de l'Exèrcit dels Estats Units, derrotant al seu rival Edmund P. Gaines per la posició. Després de l'esclat de la Guerra Mexicano-Americana el 1846, Scott va ser relegat a un paper administratiu, però el 1847 va dirigir una campanya contra la capital mexicana de Ciutat de Mèxic. Després de capturar
la ciutat portuària de Veracruz, va derrotar els exèrcits del general mexicà Antonio López de Santa Anna a les batalles de Cerro Gordo, Contreras i Churubusco. Després va capturar la Ciutat de Mèxic, després de la qual cosa va mantenir l'ordre a la capital mexicana i indirectament va ajudar a l'enviat Nicholas Trist a negociar el Tractat de Guadalupe Hidalgo, que va posar fi a la guerra.