En 2005, Buehrle va començar la temporada amb un rècord de 10 a 3, una efectivitat de 2.58 i un WHIP de 1.11. El 16 d'abril, va acabar un partit contra els Seattle Mariners en només 1 hora i 39 minuts, cedint només una carrera i tres hits (tots a Ichiro Suzuki), i recolzat per només dues carreres dels White Sox, ambdues de Paul Konerko. En el partit, va llançar només 106 punts. Si s'elimina el temps passat entre les entrades, el joc només va durar uns minuts. Buehrle va ser seleccionat per a l'equip d'estrelles de la Lliga Americana, i va ser nomenat el pitcher titular després que Roy Halladay no pogués jugar a causa d'una cama trencada i va llançar dues entrades, no va permetre carreres i va treure tres batejadors mentre guanyava una victòria. La raça de Buehrle de 49 començaments consecutius de sis o més entrades va acabar l'1 d'agost de 2005 després que fos expulsat per colpejar a B. J. Surhoff, jardiner dels Baltimore Orioles. Durant els playoffs dels White Sox, Buehrle va llançar un partit complet contra els Los Angeles Angels d'Anaheim en el segon partit de l'ALCS.
, el primer de quatre partits consecutius complets per als titulars dels White Sox. El 25 d'octubre de 2005, Buehrle es va convertir en el primer llançador en la història de la World Series en començar i salvar jocs consecutius, guanyant una no-decisió en el segon partit i el seu primer salvament en la carrera en el tercer partit de la World Series de 2005, que els Sox van barrer dels Houston Astros, guanyant el seu primer campionat mundial des de 1917.