ISS Expeditie 21 is de eenentwintigste missie naar het International Space Station die werd gelanceerd op 30 oktober 2009.

Dit was de tweede missie van het ISS met zes bemanningsleden aan boord. De commandant van deze missie was Frank De Winne van de ESA. Omdat er zes bemanningsleden aan boord waren, moesten er twee Sojoezraketten gelanceerd worden, omdat elke Sojoez maar drie bemanningsleden kan vervoeren.

Bemanning

Oktober tot november 2009
 Frank De Winne (2), bevelhebber - 
 Roman Romanenko (1), vluchtingenieur 2 - 
 Robert Thirsk (2), vluchtingenieur 3 - 
 Jeffrey Williams (3), vluchtingenieur 4 - 
 Maksim Surajev (1), vluchtingenieur 5 - 
 Nicole Stott (1), vluchtingenieur 6 - 

#Het nummer tussen haakjes duidt aan hoeveel missies de astronaut gevlogen zal hebben na ISS Expeditie 21

Reservebemanning
 Chris Hadfield - bevelhebber - 
 Dmitri Kondratjev - 
 André Kuipers - 
 Shannon Walker - 
 Aleksandr Skvortsov - 
 Catherine Coleman - 

Internationaal ruimtestation ISS