I Love You, Man is een romantische komedie waarin Peter zijn vriendin Zooey ten huwelijk vraagt. Alleen is er 1 probleempje, Peter heeft geen vriend die hij kan vragen om zijn getuigen te zijn.
De film I Love You, Man gaat over Peter Klaven, die gaat trouwen met zijn droomvrouw Zooey. Terwijl Zooey haar geluk deelt met haar vriendinnen, realiseert Peter zich dat hij geen goede vriend heeft en dus ook niemand kan vragen om zijn best man te zijn.
Peter gaat daarom op zoek naar een beste vriend, wat leidt tot een aantal bizarre man-dates. Maar na een tijdje ontmoet hij Sydney Fife, een beetje aparte maar wel vriendelijke man waarmee hij het direct goed kan vinden. Ze worden hele goede maatjes, maar dit alles heeft wel gevolgen voor Peters relatie met Zooey. Want kiest hij voor de liefde van zijn leven of voor zijn nieuwe beste vriend?