Zij had als Nederlands staatshoofd een zeer grote rol in het (mislukte) vredesproces van de Tweede Boerenoorlog.
Er werd gezocht naar een echtgenoot voor de jonge koningin. Britse kandidaten vielen af vanwege de Boerenoorlog. “Aber nur ein Deutscher Prinz darf sie bekommen”, schreef de Duitse keizer Wilhelm II in de kantlijnen van een diplomatiek ambtsbericht.[3]
Koningin-moeder Emma reisde in mei 1900 met haar dochter naar het slot Schwarzburg in Thüringen.[4] Daar waren ontmoetingen gearrangeerd met drie kandidaten. Friedrich Wilhelm van Pruisen, kleinzoon van prinses Marianne, was door de Duitse keizer naar voren geschoven en de twee broers van Mecklenburg-Schwerin, zonen van groothertog Frederik Frans II van Mecklenburg-Schwerin, waren geselecteerd uit de Almanach de Gotha. Van de broers kwam alleen Heinrich opdagen. Moeder en dochter kozen voor hertog Heinrich zu Mecklenburg-Schwerin. Op 16 oktober werd de verloving bekendgemaakt. Wilhelmina en Heinrich waren familie van elkaar. Wilhelmina's overgrootouders waren de betovergrootouders van Heinrich: de Russische tsaar Paul I en diens echtgenote Maria Fjodorovna.
Op 7 februari 1901 trouwden ze. Heinrich heette vanaf die dag Hendrik. Koningin Wilhelmina schokte haar raadgevers en de hoge Colleges van Staat met haar aanvankelijke wens dat de naam van het in Nederland regerende vorstenhuis zou worden veranderd in Oranje-Mecklenburg. Nog los van de eer die ze haar kersverse echtgenoot hiermee wilde bewijzen, werd dit idee ingegeven door – wat historicus Cees Fasseur noemt – virulent antikatholicisme.[bron?] De meest stamverwante tak van de Nassaus regeerde immers in Luxemburg en deze Nassaus hadden, volgens de koningin, de naam van Nassau, zo nauw verbonden met de reformatie, te schande gemaakt door katholiek te worden.[bron?]
Op 9 november 1901 kreeg Wilhelmina haar eerste miskraam.[5] In maart 1902 werd bekendgemaakt dat de koningin opnieuw zwanger was en in april kwam het bericht dat zij ernstig ziek was. Het bleek tyfus te zijn. Begin mei kreeg Wilhelmina na 4½ maand zwangerschap weer een miskraam en de situatie werd even levensbedreigend genoemd. Wilhelmina was de laatste Oranjetelg en indien zij zou overlijden, zou de troon naar een Duitser gaan, Wilhelmina's achterneef Willem Ernst, groothertog van Saksen-Weimar-Eisenach, een kleinzoon van Wilhelmina's tante Sophie. In het verloop van de maand mei verbeterde haar gezondheidstoestand en om volledig te herstellen ging zij naar Schaumburg. Op Prinsjesdag 1902 verscheen Wilhelmina voor het eerst weer in het openbaar. Op 23 juli 1906 volgde een derde miskraam.
Tevens ontsnapten zowel koningin als prins op 26 februari 1908 nog maar net aan een verkeersongeval. Prins Hendrik mende een open rijtuig dat door een tram aangereden werd op de hoek van de Parkstraat en de Oranjestraat. Het rijtuig verloor drie wielen, maar paarden en inzittenden bleven ongedeerd.[6] Eind 1908 werd opnieuw een zwangerschap van de koningin bekendgemaakt door minister-president Theo Heemskerk en op 30 april 1909 werd een kind geboren, de latere koningin Juliana.
Wilhelmina had twee peetkinderen, beide werden geboren tijdens de stormvloed van 1916, Wilhelmina Lijsje van Riel in Marken en Wilhelmina Aartje Vedder in Spakenburg.
Wilhelmina was een meelevend lid van de Nederlandse Hervormde Kerk en kan worden gerekend tot de ethisch-irenische stroming, die dogmatisme en vrijzinnigheid afwees. Ze nam in 1905 het initiatief tot de oprichting van de Vereniging voor Volkszanguitvoeringen, die in volksbuurten wilde evangeliseren door het lied. Ze steunde de stichting van de Wereldzendingsbeweging (1910) en de Wereldraad van Kerken (1948). Frank Thomas, de oprichter van de Société évangélique de Genève, bewonderde ze zeer. Abraham Kuyper, die met de Doleantie de Hervormde Kerk had verlaten, vond ze een "scheurmaker".
Eind jaren dertig sloot zij zich aan bij de Oxford-Groep van de lutherse dominee Frank Buchman. Het doel was om door middel van geestelijke herbewapening tegenwicht te bieden aan de militaire herbewapening in die periode. In drie radiotoespraken, die grote weerklank vonden, besteedde ze hier aandacht aan.
Wilhelmina was vijfendertig jaar onder invloed van Sadhoe Sundar Singh, een goeroe uit het toenmalige Brits-Indië, die behoorde tot de sekte van de Sikhs[7], maar zich tot het christendom bekeerd had.
Wilhelmina maakte van haar bevoegdheden als koningin nadrukkelijk gebruik. Hoewel zij wist waar haar grenzen lagen, respecteerde zij die met tegenzin. Wilhelmina had een duidelijke protestants-christelijke achtergrond. Zij hechtte, vanuit de Oranjetraditie, belang aan een sterke krijgsmacht. Daarnaast hield zij ook niet van politiek gekissebis en had zij niet veel op met de politici van haar tijd, wat vaak tot conflicten leidde met haar ministers.
Vanuit die achtergrond stoorde zij zich aan het kabinet-De Meester, een zwak liberaal minderheidskabinet, dat gedoogsteun kreeg van de SDAP. De begroting van het ministerie van Oorlog werd in zowel 1906 en 1907 verworpen. Daarop viel het kabinet in december 1907. Dat gaf Wilhelmina de ruimte om haar stempel op de volgende formatie te drukken. Abraham Kuyper was bij de ARP de sterke man en de voor de hand liggende formateur maar riep bij Wilhelmina en de andere partijen weerstand op. Wilhelmina wilde een gematigde koers, een sterke landsverdediging en had een hekel aan Kuyper. Theo Heemskerk, de tweede man in de ARP, kreeg van Wilhelmina de opdracht om een kabinet te formeren, waarbij Kuyper, tot diens ergernis, werd gepasseerd.[8]
Wilhelmina steunde de Verenigde Staten en Groot-Brittannië in een conflict over Mexicaanse olievelden.