Het ontstekingsremmende effect van glucocorticoïden ligt in hun vermogen om immunologische genexpressie te moduleren. Er zijn talloze mechanismen waarmee glucocorticoïden de transcriptie van genen die betrokken zijn bij de ontstekingsreactie kunnen onderdrukken. De meeste grijpen in op de activering van de pro-inflammatoire transcriptiefactor NF?ß. Directe transrepressie treedt op wanneer een glucocorticoïd-receptorcomplex direct bindt aan een transcriptiefactor, zoals NF?ß, en daarmee voorkomt dat de transcriptie van pro-inflammatoire genen zoals TNF-a, IL-1ß en IL-6 plaatsvindt. Indirecte transrepressie vindt plaats wanneer het glucocorticoïd-receptorcomplex bindt aan een gedeelte van het DNA, een cortisol-response-element, en daarmee de binding van NF?ß aan dat DNA en gentranscriptie voorkomt. Daarnaast kan het glucocorticoïd-receptorcomplex ontstekingsremmende genen zoals IL-10 of I?ß, die de werking van NF?ß inhiberen, activeren middels transactivatie.
Chronische stress gaat hand in hand met een toename van systemische glucocorticoïden. Daardoor neemt het risico op ontstekingen, paradoxaal aan bovenstaande, toe. Stress zorgt voor een hoger niveau van circulerende pro-inflammatoire cytokinen, zoals TNF-a, IL-1ß en IL-6, terwijl tegelijkertijd de cortisolspiegel verhoogd is. Constante blootstelling aan circulerende glucocorticoïden heeft tot gevolg dat de glucocorticoïdreceptoren ongevoelig worden voor glucocorticoïden zoals cortisol (cortisolresistentie), waardoor de glucocorticoïdreceptoren niet meer reageren op glucocorticoïden. Daardoor verliezen glucocorticoïden hun ontstekingsremmende en immunosuppressieve werking. Bovendien blijkt eerdere blootstelling aan glucocorticoïden het inflammasoom gevoeliger te maken voor ontsteking, waardoor de latere ontstekingsreactie nog eens wordt versterkt.