Komt een Chinees bij de dokter | De Volkskrant
Ianthe Sahadat 30 april 2016, 2:00
Een blanke 40-jarige man
Biologie van de patiënt
'Er is best veel onwetendheid', zegt ze. Deze week nog gaf ze les aan vijftig huisartsen. Waar ze op moeten letten als ze een verwarde Ethiopische man wilden behandelen? 'Niemand wist dat hij waarschijnlijk een hogere dosis antipsychotica nodig zou hebben. Maar gelukkig weten psychiaters die veel met migranten werken dit soort dingen vaak wel.'
Bert-Jan van den Born is als internist-vasculair geneeskundige werkzaam in het AMC in het multi-etnische Amsterdam Zuidoost. Veel diverser dan zijn patiëntenpopulatie krijg je het in Nederland haast niet. Daarom is hij met een groep collega's sinds 2010, onder de naam Helius, bezig de diversiteit ervan in kaart te brengen en de biologische verschillen te onderzoeken.
Want, in de woorden van Van den Born, de biologie van de patiënt is soms belangrijker dan het geneesmiddel. Bovendien heeft elke etnische groep zijn 'eigen' ziektes. 'Aderverkalking, hartinfarcten en suikerziekte komen vaker voor bij Hindoestanen. Afrikanen en Surinaamse Creolen hebben veel vaker en op veel jongere leeftijd een hoge bloeddruk en daarom een grotere kans op een herseninfarct of -bloeding.'
Over het waarom van deze verschillen is nog veel onduidelijk, zegt de internist. 'Hoewel bloeddrukverschillen deels genetisch verklaarbaar zijn, is nog amper bekend welke genen hiervoor verantwoordelijk zijn. Ik weet gewoon: Afrikanen zijn gevoeliger voor zout.' Komt er een jonge Ghanees met een hoge bloeddruk bij hem, dan zal Van den Born sneller kiezen voor een zoutarm dieet dan voor een bloeddrukverlager. Ook weet elke arts in Nederland dat je bij mensen met een Afrikaanse herkomst voor een hoge bloeddruk niet moet kiezen voor ACE-remmers (bloeddrukverlagers die via een bepaald eiwit werken), maar voor calciumantagonisten of plaspillen (eveneens werkzaam als bloeddrukverlager). Althans dat hoopt hij, want zo staat het wel in de richtlijnen.
Voor een belangrijk deel zijn de etnische verschillen en de werking van bepaalde geneesmiddelen terug te voeren op variaties in de genen en genen kun je onderzoeken in het lab. Maar dat gebeurt niet vaak. De meeste artsen maken in de praktijk een inschatting op basis van etniciteit, zoals Van den Muijsenbergh of Van den Born.
Waarom niet gewoon ieders dna testen, roepen steeds meer farmacogenetici - zij die zich bezighouden met de genen in ons lichaam die van invloed zijn op de werking van geneesmiddelen: dan hoef je ook niet meer te improviseren.
Zo pleit Ron van Schaik, hoogleraar farmacogenetica aan de Erasmus Universiteit in Rotterdam, voor een dna-paspoort. 'In de nabije toekomst heeft iedereen dat gewoon bij zich. Dan hoeft een arts er alleen maar even in te kijken als iemand een behandeling nodig heeft.'
Van Schaik, tevens hoofd van het farmacogenetisch lab in het Erasmus MC noemt etniciteit een 'vage marker'. 'Het zegt natuurlijk wel iets, maar je kan niet zeggen: alle Aziaten ontberen dit of dat enzym. Bovendien is de gemiddelde Nederlander een mengelmoes van rassen.'
Ter illustratie geeft de hoogleraar het voorbeeld van een vrouw die al veertien jaar ellende had met psychiatrische medicatie. Pas na een dna-test werd duidelijk waar het probleem zat. 'Behandelaars dachten dat ze het verzon, of dat ze zo in de war was, pas na veertien jaar aanmodderen is zij nu goed geholpen, dat vind ik schokkend.'
Een cruciale rol bij de afbraak van geneesmiddelen
Van Schaik begint onmiddellijk over het onder artsen bekende enzym cytochroom P450-2D6 (kortweg CYP-2D6), dat sommige mensen niet aanmaken. Dit enzym speelt bij de afbraak van veel geneesmiddelen in de lever een cruciale rol. 'Het gevaar is dat mensen die het niet aanmaken veel hogere concentraties van het geneesmiddel in hun bloed krijgen dan wenselijk, mogelijk met ernstige bijwerkingen. Dat geldt voor antidepressiva en antipsychotica maar ook bij bepaalde pijnmedicatie en bloeddrukverlagers.'
Hoewel van Schaik vindt dat iedereen getest zou moeten worden, wil hij wel benadrukken dat het geen zekerheden oplevert. 'Van het enzym CYP 2D6 bestaan meer dan honderd verschillende varianten. Daar kun je niet allemaal op testen, want dat is veel te veel werk. Dus maken artsen een deskundige inschatting op basis van een selectie van de varianten die het meest voorkomen. Uit de test komt dus slechts een zeer waarschijnlijke kansberekening.'
De eerste ontdekking van de rol van dna bij de werking van geneesmiddelen werd per ongeluk gedaan door de Londense arts Robert Smith, in de jaren zeventig van de vorige eeuw. 'In die tijd was het nog gebruikelijk om een nieuw middel gewoon op jezelf en je medewerkers te testen', zegt de Leidse hoogleraar en ziekenhuisapotheker in het LUMC, Henk-Jan Guchelaar, een andere voorstander van het vaker inzetten van dna-testen.
Ook tumoren hebben hun eigen dna, zegt de Leidse hoogleraar Henk-Jan Guchelaar. Kankerbehandelingen richten zich steeds minder op de locatie van de tumor (darm, long of borst) en meer op de specifieke dna-mutaties erin. Een doorbraak werd in 2009 bereikt, toen het middel Iressa tegen longkanker bijna van de markt werd gehaald: slechts 10 tot 20 procent van de gebruikers had er baat bij. Op de valreep ontdekten Amerikaanse onderzoekers waarom het middel slechts bij een kleine groep patiënten effectief was. In die groep bevonden zich opvallend veel vrouwen en mensen van Aziatische herkomst. Toch bleek niet het dna van de patiënten, maar dat van hun tumor de doorslag te geven. 'De tumoren waarbij het middel werkte, hadden dezelfde genmutatie.'
Genetisch testen is uitzondering
Dat deed Smith met een bloeddrukverlager. Niemand had ergens last van, maar Smith zelf viel onmiddellijk flauw. Zijn bloeddruk was in te korte tijd razendsnel gedaald. 'Bij nader onderzoek bleek zijn lever een bepaald enzym dat voor de afbraak van geneesmiddelen zorgt niet aan te maken: het enzym 2D6', zegt Guchelaar.
Toch lag verder onderzoek op dit terrein van de persoonsgerichte geneeskunst in de decennia die volgden nagenoeg stil. Tot onderzoekers in de jaren negentig, wederom bij toeval, het eerste 'etnische geneesmiddel' ontdekten. Het ging om het middel BiDil, een pil tegen hartfalen. In grote patiëntonderzoeken leek het middel niet voldoende te werken, behalve - opvallend genoeg - bij een subgroep van Afro-Amerikanen. Verdere studie liet zien dat de sterftekans bij Afro-Amerikanen met 43 procent afnam, waarop de Amerikaanse geneesmiddelenautoriteit FDA het middel speciaal voor deze groep liet registreren.
Een deel van de verklaring van de goede werking van het middel juist bij Afro-Amerikanen ligt in het dna en een deel ligt in het feit dat mensen met een Afrikaanse herkomst vaker en op veel jongere leeftijd last hebben van een hoge bloeddruk (die op termijn tot onder meer hartfalen kan leiden).
Tot teleurstelling van de farmacogenetici is genetisch testen voorafgaand aan een behandeling in de praktijk eerder uitzondering dan regel. Alleen bij een aantal middelen met potentieel dodelijke bijwerkingen is het testen verplicht. Bij diverse kankermedicatie of bijvoorbeeld bij het middel Abacavir, dat bij hiv-patiënten wordt gebruikt.
'Een paar jaar geleden dachten we: nu gaat het beginnen', zegt de Leidse hoogleraar Guchelaar. 'Maar dat gebeurde niet. Mensen laten hun dna-profiel helemaal niet bepalen als er geen aanleiding is.'
Ook epidemioloog en universitair hoofddocent farmacogenetica, Anke-Hilse Maitland-van der Zee, had iets anders verwacht. 'Toen ik in 1999 in dit vakgebied begon, dachten we dat artsen binnen tien jaar geen enkel middel meer zonder genotypebepaling van de patiënt zouden voorschrijven. We zijn nu ruim vijftien jaar verder en het gebeurt slechts mondjesmaat', zegt Maitland, die werkzaam is aan de Universiteit Utrecht.
Een deel van de verklaring schuilt - zoals vaker - in het feit dat het voorspellen van een interactie geen exacte wetenschap betreft. 'Soms, zoals bij het middel Abacavir, is het heel zwart-wit. Maar bij de meeste gen-geneesmiddelinteracties weten we het niet exact en kun je slechts een idee geven over de kans dat het werkt en de mate waarin er bijwerkingen kunnen optreden.
Toch hoopt Maitland nog altijd dat iedereen in de toekomst gegenotypeerd zal worden. 'Van bepaalde dna-varianten weten we vaak wel of de kans onder Aziaten of Afrikanen voor het ontbreken of voorkomen groter is. Je kunt dan twee dingen doen: of iedereen testen of voorzichtiger beginnen met de medicatie. Maar zo duur is testen nou ook weer niet en je wint er veel mee.'
Henk-Jan Guchelaar is stelliger. Hij noemt Nederland 'een voorloper op het gebied van personalised medicine, met richtlijnen voor aangepaste doseringen bij tachtig bekende gen-geneesmiddelcombinaties'.
Opzienbarende uitkomst
Om artsen op grotere schaal te overtuigen, begon hij met collega's een project om in de regio Leiden tweehonderd patiënten te genotyperen.
'De uitkomst was opzienbarend. Maar liefst 90 procent van hen bleek een of meerdere genetische afwijkingen uit de lijst te hebben. Twee patiënten hadden er zelfs vijf. Dat strookte ook met hun ervaring, die mensen verdroegen eigenlijk al een levenlang geen enkel medicijn. Voor de huisartsen en apothekers die meededen aan dit project was het een enorme eyeopener. De meeste dachten: zo'n genvariatie is hartstikke zeldzaam. Maar dat is dus helemaal niet zo.'
Door de uitkomsten van het Leidse project wisten Guchelaar en zijn team 15 miljoen euro EU-geld binnen te slepen om ditzelfde project uit te breiden op Europese schaal in zeven landen onder achtduizend mensen.
'Nu spannen we het paard vaak nog achter de wagen, pas als iemand heftig reageert op een middel of juist helemaal niet, gaan we kijken hoe dat komt via een dna-onderzoek. Als wij in Europa kunnen laten zien hoeveel mensen variaties hebben, zal dat veranderen, hoop ik', zegt Guchelaar. 'Zo'n test is echt niet onbetaalbaar, gemiddeld kost het tussen de 50 en maximaal 200 euro, al naar gelang de hoeveelheid mutaties die je bekijkt.'
Maar praktijk en theorie lijken zoals vaker niet geheel synchroon te lopen. Iedereen een dna-paspoort? Internist-vasculair geneeskundige Van den Born uit het AMC zou eerder pleiten voor een landelijke screening op verhoogde bloeddruk bij alle mensen van Afrikaanse herkomst dan op het invoeren van een dna-paspoort. Hij vindt het spijtig dat de nadruk van gepersonaliseerde geneeskunde op het trekken van dna-profielen lijkt te liggen. 'We weten meer niet dan wel. In de praktijk werk je anders. Daar zoek je naar pragmatische oplossingen. Als ik een Chinese patiënt heb, begin ik met een lagere dosering van een cholesterolremmer, omdat ik weet dat bij eenderde van alle Chinezen zulke middelen slechter worden afgebroken. Die methode werkt in de praktijk prima.'
Ook Maria van den Muijsenbergh, de Nijmeegse huisarts, ziet het zo'n vaart niet lopen met dna-paspoorten voor alle Nederlanders. 'Het lijkt exacte wetenschap maar dat is het natuurlijk niet. Het is niet zo dat als je iemands dna-profiel hebt, je vervolgens weet dat-ie precies 375 mg van dat middel moet krijgen.'
De casus van Hennie
In 2013 ontdekt Hennie (52) een knobbeltje in haar borst. Kanker. Met uitzaaiingen. Toch heeft haar arts goede hoop. Ze krijgt een standaardbehandeling met het middel capecitabine voorgeschreven. Gedurende twee weken moet Hennie tweemaal per dag 1250 milligram van het middel nemen, gevolgd door een stopweek. Deze cyclus moet ze drie maal herhalen.
Na de eerste cyclus komt ze bij haar arts met klachten over diarree. Aangezien die bijwerking vaker voorkomt bij dit middel is haar behandelaar niet onmiddellijk gealarmeerd. Wel besluit hij de volgende behandeling een week uit te stellen. Drie dagen later wordt Hennie met ernstige diarree, hoge koorts en bloedvergiftiging in het ziekenhuis opgenomen. Vier weken later overlijdt ze: niet aan borstkanker, maar aan de bijwerkingen van het middel dat ze kreeg.
Uit dna-onderzoek blijkt dat Hennie een genvariant had met de naam DPYD*2A, waardoor haar lichaam capecitabine niet goed kon afbreken. Haar casus (Hennie is een gefingeerde naam) staat centraal in een wetenschappelijk artikel dat in het januarinummer van het European Journal of Cancer verscheen. Clou van het betoog: de toekomst van de geneeskunde schuilt in persoonsgerichte behandelingen, personalised medicine in jargon.
'Het drama had voorkomen kunnen worden als deze mevrouw voor de start van haar kuur was getest', zegt hoogleraar ­Guchelaar, een van de auteurs van het artikel. 'Dan had haar behandelend arts haar een gehalveerde dosis kunnen voorschrijven.' Omdat zulke ernstige bijwerkingen ook bij andere kankerbehandelingen kunnen optreden, ontwikkelden onderzoekers van het oncologisch ziekenhuis Antoni van Leeuwenhoek vorig jaar een gentest voor alle kankerpatiënten die een middel uit de groep van fluoropyrimidines krijgen. De meeste Nederlandse ziekenhuizen hebben de test inmiddels ingevoerd.
Hoe relevant is de afwijking?
En de uitkomst van het onderzoek van Guchelaar dan, waaruit blijkt dat bijna 90 procent van de mensen een genafwijking heeft? 'Dat wil ik wel geloven, maar de vraag is natuurlijk hoe relevant die afwijking voor de klinische praktijk is. We schrijven volwassenen die 30 kilo in lichaamsgewicht verschillen ook dezelfde hoeveelheid voor, terwijl je als arts natuurlijk best weet dat die kilo's verschil maken.'
Met een oog voor verschillen en eigen initiatief kom je een heel eind, denkt Van den Muijsenbergh.
Dus sluit ze zich aan bij AMC-internist Van den Born, want 'de praktijk vraagt om pragmatiek'. 'Als je een patiënt bij je in de spreekkamer hebt, wil je meteen een oplossing bieden en niet een week wachten op een labtest.'