In 431 was Efeze gekozen voor een concilie over de twistvraag of Maria Theotokos (Moeder van God) was in spirituele dan wel in letterlijke betekenis, iets waarover de Assyrische Kerk van het Oosten dwarslag. Tijdens dit concilie werd de Kerk van Maria gebouwd om de Efeziërs een nieuw eigen cultuscentrum te geven. Tegelijk werd ter bevestiging in Rome door de Paus de Basiliek van Maria de Meerdere (Basilica di Santa Maria Maggiore) gebouwd, zodat beide machtscentra met elkaar waren verbonden. Na het concilie splitste een deel van de, toen in het Perzische rijk bestaande, Syrische Kerk zich af van het in het Romeinse Rijk zetelend patriarchaat van Antiochië. Zo ontstond de Oost-Syrische of 'Nestoriaanse kerk'.
Het huidige kerkgebouw komt uit de tijd van paus Sixtus III (432 - 440) en bevat vele oude mozaïeken uit deze periode, deze zijn de oudste in hun soort. De bouwvorm van het schip volgt zo exact de conventies van de keizerlijke basilieken, dat de kerk vroeger ook daadwerkelijk als een exemplaar daarvan werd aangezien. De marmeren zuilen die het schip van de kerk ondersteunen zijn ouder dan de huidige kerk en komen waarschijnlijk uit een voorganger van de huidige basiliek of een ander antiek Romeins gebouw. De 14e-eeuwse 75 meter hoge romaanse klokkentoren is de hoogste van Rome. Het enorme gouden cassetteplafond uit de 16e eeuw is geconstrueerd naar een ontwerp van Giuliano da Sangallo. Men zegt dat dit goud het eerste is dat door Columbus uit Amerika meegenomen is.
Het mozaïek in de apsis is in de late 13e eeuw vervaardigd door de franciscaner monnik Jacopo Torriti. Een icoon, geplaatst in de kapel van Sint-Paulus, zou de pest buiten de stad gehouden hebben. De traditie wil dat het gaat om een door Lucas de Evangelist geschilderde icoon. Dat het waarschijnlijk om een paneel uit de 1e eeuw gaat werd volgens de rooms-katholieke Kerk bevestigd door C14-datering. De kerk heeft ook een schilderij van Girolamo Siciolante da Sermoneta uit 1568: Het martelaarschap van de heilige Catharina.
Daarnaast zijn er ook meerdere werken, zes landschappen van Paul Bril en tien reliefs van Niccolò Pipì en Gillis van den Vliete te vinden in de Capella Sistina en bijhorende sacristie. Ook enkele figuren in het timpaan zijn van Pieter Antoon Verschaffelt.