Het syndroom van Nelson verwijst naar een complex van symptomen en klachten tengevolge van een adrenocorticotropine(ACTH)-afscheidend hypofysair macroadenoom na een therapeutische verwijdering van de bijnieren. Het complex van klinische verschijnselen dat wordt waargenomen, houdt verband met de lokale effecten van de tumor op de omliggende weefsels, het secundaire verlies van andere hypofysehormonen en de effecten op de huid van de hoge spiegel van het alfa-melanocyten-stimulerend hormoon (a-MSH). A-MSH wordt namelijk uit hetzelfde precursoreiwit, pro-opiomelanocortine (POMC), afgeleid als ACTH.
Bijna alle gevallen van het syndroom van Nelson treden op na verwijdering van de bijnieren bij patiënten met de ziekte van Cushing tengevolge van een ACTH-afscheidend hypofysair adenoom. Kleine ACTH-afscheidende hypofysaire adenomen kunnen onopgemerkt blijven bij een MRI-scan, wat kan leiden tot een verkeerde diagnose. De meeste ACTH-afscheidende cellen in hypofysaire adenomen behouden hun gevoeligheid voor het corticotropine-releasing hormoon (CRH). Na het verwijderen van de bijnieren en het instellen van een normale cortisolspiegel neemt de hoeveelheid CRH toe, omdat de hoge cortisolspiegel die bestond bij de ziekte van Cushing, de CRH-productie in de hypothalamus niet langer onderdrukt. Door de toename van het CRH neemt het aantal ACTH-afscheidende cellen in de tumor toe waardoor deze groter wordt. Mogelijk spelen mutaties in regulatorgenen en veranderingen in de cortisolreceptor ook een rol bij het gedrag van de tumor.