FBI agent Malcolm is op jacht naar een ontsnapte bankrover die vermoedelijk naar het huis van Big Momma zal gaan; de grootmoeder van de bankrover’s knappe vriendin Sherry. Het is aan Malcolm om de rol van de spraakmakende oma over te nemen.
Martin Lawrence is er opnieuw als FBI agent Malcolm Turner, een meester in vermomming. Hij gaat diep, diep undercover als de 70-jarige “Big Momma”. Om een nationale veiligheidsramp te voorkomen gaat hij aan de slag als nanny bij de familie van de verdachte Tom Fuller.
Deze keer heeft Big Momma zware rugdekking van zijn stiefzoon Trent. Als Trent per toeval getuige wordt van een moord, gaan vader en zoon verkleed als Big Momma en de forse scholiere Charmaine op zoek naar bewijsmateriaal om een moordenaar achter de tralies te krijgen.